Nature | 蔣軼/徐華強/楊德華合作破解去甲腎上腺素轉運體二聚化和抗抑鬱葯識別的分子密碼

2024年05月19日16:11:10 健康 5545

引言

去甲腎上腺素轉運體在調節神經遞質平衡中起著關鍵作用,對正常生理和神經生物學至關重要。去甲腎上腺素轉運體功能障礙與許多神經精神疾病有關,包括抑鬱症和注意缺陷多動障礙

2024年5月15日,臨港實驗室蔣軼團隊聯合中國科學院上海藥物研究所徐華強、楊德華團隊在nature 在線發表題為「dimerization and antidepressant recognition at noradrenaline transporter」的研究論文,該研究報告了在apo和底物結合形式的去甲腎上腺素轉運體的冷凍電鏡結構。

該結構揭示了一個主要由膽固醇和脂質分子介導的去甲腎上腺素轉運體二聚體界面。底物去甲腎上腺素結合在中央結合袋深處,其胺基與保守的天冬氨酸殘基相互作用。結構也提供了洞察抗抑鬱葯的識別和單胺轉運體的選擇性。總之,這些發現促進了對去甲腎上腺素轉運體調節和抑制的理解,並為設計改進的抗抑鬱葯來治療神經精神疾病提供了模板。

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去甲腎上腺素轉運體(net)屬於單胺類轉運體(mats)家族,與同家族的血清素轉運體和多巴胺轉運體共同維持體內單胺類神經遞質的平衡。net是抗抑鬱和注意缺陷多動障礙(adhd)等神經精神類疾病治療的重要藥物靶標。此外,mats的功能受膽固醇和脂質介導的寡聚化調控:磷脂醯肌醇4,5-雙磷酸(pip2)促進net二聚化並調節神經遞質的轉運;膽固醇和pip2參與sert的功能調控,pip2的直接結合介導sert寡聚體的形成;pip2以寡聚體依賴的方式,在苯丙胺誘導的血清素轉運中發揮重要的調節作用等。然而,當前有限的結構信息導致科學界對net與底物和抗抑鬱藥物的精準結合模式,抗抑鬱藥物對三種mat亞型的選擇性識別機制,以及膽固醇和脂質調節net功能及其寡聚化過程的精確機制仍然缺乏深入的理解。
聯合研究團隊利用單顆粒冷凍電鏡技術,獲得了人源net同源二聚體分別與底物ne結合的阻塞構象、無底物結合的apo狀態,以及六種抗抑鬱藥物(尼索西汀、阿米替林、馬普替林、諾米芬辛、托莫西汀和奈福泮)的外向開放構象的8個高解析度結構,解析度達到2.9-3.4 Å(圖1)。
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圖1. 人源net二聚體分別與底物和六種抗抑鬱藥物複合物的代表性結構(credit: nature
研究顯示,net呈現由膽固醇和脂質分子介導的獨特二聚體構型。膽固醇和脂質分子被包夾在net單體之間,構成了net同源二聚體的主要作用界面,這與其他膜蛋白通過蛋白-蛋白直接相互作用組裝為寡聚體的方式截然不同。進一步生化細胞實驗證實,膽固醇和脂質介導的二聚化貢獻於net的轉運功能(圖2)。該研究進而揭示了net識別和轉運底物去甲腎上腺素的分子機制,闡明了不同mat選擇譜的六種抗抑鬱藥物與net的精細結合模式,提出了決定mat識別和選擇性的重要結構因素。
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圖2. 膽固醇和脂質調控net同源二聚化和轉運活性(credit: nature

綜上,這些研究結果回答了膽固醇和脂質調控net等mat寡聚化及其轉運功能,以及net底物識別和轉運調節等基礎生物學問題,破解了抗抑鬱藥物選擇性靶向net的分子密碼。這些成果加深了對net的結構和功能的理解,同時為抗抑鬱藥物治療提供了重要的結構基礎和藥物設計參考。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07437-6


責編|探索君

排版|探索君

文章來源|「inature」

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