「Nature子刊」華西醫院楊勝勇團隊開發深度學習分子生成模型，發現選擇性RIPK1小分子抑製劑

2022年11月17日23:37:10 科學 1589

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作者：Lily

導讀：近日，四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室楊勝勇教授團隊發表最新研究成果。該研究報告了基於深度學習的分子生成模型發現RIPK1小分子抑製劑的研究過程；顯示了生成式深度學習（GDL）模型生成全新分子結構的能力，表明深度學習在藥物發現領域具有巨大潛力。

發現全新骨架結構活性化合物面臨的挑戰

開發新葯是一個昂貴且耗時的過程，可能需要超過10億美元和10年的時間。在藥物研發初期，尤其是對於創新藥物研發而言，高效地發現具有新型骨架結構的苗頭化合物或先導化合物是至關重要的一步。傳統的策略是利用高通量篩選方法從現有化合物庫中進行篩選；然而，因為現有化合物庫的結構多樣性有限，以及各大製藥公司和藥物研發機構已對化合物庫進行了反覆篩選，可能無法找到具有不同支架的其他活性化合物，發現具有自主知識產權的全新骨架結構活性化合物已變得越來越具有挑戰性。

目前，人們已提出通過從頭分子設計（De novo molecular design）——通過計算生成具有所需性質的新分子——來解決上述問題。然而，傳統的從頭分子設計方法（包括基於結構的分子設計方法、基於配體和基於藥效團模型的方法）涉及一個相對手動的過程，這需要經驗豐富的設計師和明確的設計規則。此外，由於頭分子設計方法主要是基於片段，因此其生成的分子的質量和多樣性在很大程度上取決於片段庫和用於片段組裝的演算法。

近年來，基於深度學習的生成模型或生成式深度學習（generative deep learning, GDL）模型的研究獲得了快速發展。其中，基於循環神經網路（recurrent neural network, RNN）的GDL模型研究報道最為廣泛；而條件循環神經網路（conditional RNN, cRNN）通過給定RNN初始狀態向量作為條件，可顯式指導後續分子生成過程。

然而，現有cRNN以及其他GDL模型仍然存在諸多缺陷——例如過度依賴目標函數，生成分子新穎性、多樣性有限等。此外，儘管大多數GDL模型已在理論層面得到驗證，但應用於實際創新藥物發現並獲得成功的例子依然較少。

新型cRNN分子生成模型

發現選擇性RIPK1小分子抑製劑

為了解決上述問題，華西醫院生物治療研究中心楊勝勇教授團隊提出了一種新型cRNN分子生成模型——該模型整合了遷移學習（transfer learning）、正則化增強（regularization enhancement）和採樣增強（sampling enhancement）等策略。研究團隊應用該策略成功發現了RIPK1激酶抑製劑。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-34692-w

RIPK1是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，參與了細胞存活的各種信號通路。值得注意的是，RIPK1還是程序性細胞壞死（壞死性凋亡）的關鍵調節因子，因此與各種炎症和免疫疾病的發生和發展密切相關。

當壞死性凋亡被諸如腫瘤壞死因子家族等刺激觸發時，RIPK1將首先被激活。激活的RIPK1與其下游蛋白RIPK3結合併磷酸化，後者隨後募集並磷酸化假激酶混合譜系激酶結構域（MLKL）磷酸化的MLKL形成低聚物並轉移到細胞膜上以執行壞死性凋亡。基於上述RIPK1在壞死性凋亡中的核心作用，它被認為是治療壞死性凋亡相關疾病的有希望的靶點。

通過建立定製化的RIPK1抑製劑虛擬化合物庫、虛擬篩選、化學合成和生物活性驗證，研究人員在未經任何改構的情況下，獲得了一個高活性和選擇性的RIPK1抑製劑（RI-962）。隨後，研究人員解析了RIPK1–RI-962的晶體結構，從結構上闡明了RI-962具有高活性和選擇性的分子機制。此外，團隊還在TNFα誘導的全身炎症反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）和DSS誘導的炎症性腸病（inflammatory bowel disease, IBD）的小鼠模型上評價了RI-962的體內效果；其結果顯示：RI-962通過抑制RIPK1激酶活性進而改善了TNFα誘導SIRS和DSS誘導的IBD損傷。

所選分子的位置，以便在過濾分子的TMAP中進行進一步的實驗驗證：

中心：由RECAP片段數量著色的TMAP概述。

周圍框：其相應欄位的放大版本，其中分子由對接分數（紅-黃-綠）著色。

具有對接分數的分子：選定的分子指向它們在TMAP中的位置。

研究意義

楊勝勇教授團隊開發的新型條件循環神經網路（cRNN）分子生成模型已成功應用於建立針對RIPK1的虛擬化合物庫。與已知的RIPK1抑製劑相比，生成的文庫富含更多的新支架分子。通過針對已建立的化合物庫的標準藥物篩選過程，研究團隊檢索到了一種有效的選擇性RIPK1抑製劑，該抑製劑具有以前未報道的支架。

一方面，該應用實例驗證了該生成式深度學習（GDL）模型的有效性。儘管RIPK1是一種激酶，但此GDL模型可以應用於不同類型的生物靶標——唯一的要求是生物靶標必須具有足夠數量的已知活性化合物（靶標數據）。已知活性化合物的數量越多，GDL模型的性能就越好。

另一方面，該應用示例導致鑒定出具有先前未報道的支架的有效RIPK1抑製劑（RI-962）。值得注意的是，RI-962對其他407激酶表現出高選擇性。它還在體外和體內顯示出有效的活性。即便如此，該化合物仍然具有一些不利的性質，需要在未來進一步優化。

參考資料：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-34692-w

http://www.wchscu.cn/academic/70225.html

註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。