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鐮刀型細胞貧血病（SCD）是一種常染色體顯性遺傳血紅蛋白病，由於β-肽鏈第6位的谷氨酸被纈氨酸替代，使血紅蛋白S（HbS）異常，以致紅細胞呈鐮刀狀得名。鐮刀型細胞貧血病患者臨床表現為慢性溶血性貧血、慢性局部缺血導致器官組織損害、易感染和再發性疼痛危象。超過25%的患者以急性疼痛為首發癥狀，年齡＞19歲的患者疼痛越頻繁，病死率越高。
目前，鐮刀型細胞貧血病尚缺乏有效的治療方法，對症治療可以減輕患者癥狀與痛苦。可能的治癒選擇是異基因造血幹細胞移植（HSCT），人類白細胞抗原（HLA）全相合同胞供者是理想的供體，但僅有不到20%的患者有移植機會。
近日，《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）發表重磅研究，表明基因編輯療法可持續誘導胎兒血紅蛋白，改善疾病癥狀，或是治療鐮刀型細胞貧血病的有效策略，有望為廣大鐮刀型細胞貧血病患者帶來治癒新希望。
截圖來源：NEJM
OTQ923是一種規律成簇的間隔短迴文重複序列（CRISPR）-Cas9編輯的CD34+造血幹細胞和祖細胞（HSPC）產物，它可靶向破壞HBG1和HBG2（γ-球蛋白）基因啟動子，從而提高紅細胞祖細胞中的胎兒血紅蛋白表達，血紅蛋白將取代血液中不健康的鐮刀狀紅細胞，可防止相關併發症的發生。
使用CRISPR-Cas9基因編輯技術處理患者幹細胞中的特定基因，而後再將基因編輯後的幹細胞輸注到患者體內。共有3例受試者接受了自體OTQ923，並接受了為期6~18個月的隨訪，發現所有受試者胎兒血紅蛋白均植入並穩定誘導胎兒血紅蛋白，且患者臨床癥狀有所減輕。
此前，美國食品藥品監督管理局（FDA）曾受理一項CRISPR基因編輯療法（exa-cel）的滾動生物製品許可申請（BLA），用於治療鐮刀狀細胞貧血病和輸血依賴性β地中海貧血（TDT）患者。OTQ923開啟了第二次使用CRISPR-Cas9治療鐮刀型細胞貧血病的過程，也是針對新的遺傳區域並使用了冷凍保存的幹細胞的療法。
文章資深作者，來自芝加哥大學醫學和科默兒童醫院的James LaBelle博士表示：「目前鐮刀型細胞貧血病的潛在治療策略比以往任何時候都多，在過去的10年時間裡，我們為治療鐮刀型細胞貧血病做出了很大的努力，基因療法能夠為患者帶來治癒的可能」。
參考資料
[1] Akshay Sharma, Jaap-Jan Boelens, Maria Cancio, et al. CRISPR-Cas9 Editing of the HBG1 and HBG2 Promoters to Treat Sickle Cell Disease. DOI:10.1056/NEJMoa2215643
[2] UNIVERSITY OF CHICAGO MEDICAL CENTER. New study shows promising evidence for sickle cell gene therapy. https://www.eurekalert.org/news-releases/999989
[3] 國家衛生健康委辦公廳.國家衛生健康委辦公廳關於印發罕見病診療指南（2019年版）的通知.
http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7659/201902/61d06b4916c348e0810ce1fceb844333.shtml
[4] CRISPR Therapeutics and Vertex Announce Global exa-cel Regulatory Submissions for Sickle Cell Disease and Beta Thalassemia in 2022. https://crisprtx.com/about-us/press-releases-and-presentations/crispr-therapeutics-and-vertex-announce-global-exa-cel-regulatory-submissions-for-sickle-cell-disease-and-beta-thalassemia-in-2022
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