JITC:浙大團隊發現,BCL-2抑製劑可「洞穿」癌細胞線粒體,激活先天性抗癌免疫通路!

2025年05月14日02:52:03 科學 1735

*僅供醫學專業人士閱讀參考

說起來,cGAS-STING通路最近在奇點糕這兒的出鏡率可真不低,屬實對得起它在抗腫瘤免疫應答中至關重要的作用,但在不同類型的細胞中,激活這條通路的影響也不太一樣,比如干預對象是癌細胞時,將通路激活才有利於抗癌,所以前些年才有STING激動劑的研發熱潮。但或許,破解STING激動劑考題的另一種答案早已存在,只是無人知曉呢?

近日,浙江大學丁玲、楊波等研究者在Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊發表的最新論文[1]就顯示,已在血液系統腫瘤治療中大顯身手的BCL-2抑製劑維奈克拉(Venetoclax/ABT-199),也可在實體瘤中有效激活STING信號通路,與現有免疫治療協同增效,原因在於BCL-2抑製劑可影響BCL-2在線粒體膜上與離子通道蛋白VDAC1的結合,製造可將線粒體DNA(mtDNA)釋放進胞質的孔洞,從而激活cGAS-STING通路。

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要說研究者們一下子就能想到用維奈克拉,那還真沒有,本次研究的出發點其實是從已獲批的小分子藥物中,篩選可激活STING通路、且葯代動力學特性相對較好的對象,畢竟之前開發熱潮時期的STING激動劑,真叫一個「死的死,傷的傷」,基本都過不了臨床早期研究的考驗,要是不想重蹈覆轍,嘗試走走老葯新用的路子就不錯。

使用ELISA技術在結直腸癌細胞中的篩選結果表明,維奈克拉先是能顯著誘導趨化因子CXCL10、CCL5和IFN-β的分泌,而後進一步檢測顯示,它也使STING、TBK1和IRF3磷酸化水平上調,符合STING通路被激活的表現,且維奈克拉的激活效應在多種人源和小鼠腫瘤細胞中均成立;而在荷瘤小鼠模型中,維奈克拉單獨使用即可抑制腫瘤生長,聯合PD-L1抑製劑更表現出明確的協同增效性,顯著改善了由T細胞主導的抗腫瘤免疫應答。

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考慮到維奈克拉的出色「履歷」,它能抑癌的結果其實不出所料,但接下來的機制分析顯示,維奈克拉激活STING通路的原因卻與它已知作用機制,即通過結合併抑制癌細胞內過表達的BCL-2,激活凋亡效應分子BAX/BAK並不相關,癌細胞沒怎麼凋亡不說,把BAX/BAK敲掉也不影響維奈克拉起效,那就得找找別的解釋了。

而在維奈克拉處理後,癌細胞內更顯眼的改變就是細胞質中積聚了大量雙鏈mtDNA,熟悉cGAS-STING通路激活機制的朋友們應該已經想到了,作為細胞質內核酸感受器的cGAS,正是因為感知到這些雙鏈mtDNA,才會激活後續通路來上調抗腫瘤免疫應答。既然被釋放的是mtDNA,更細緻的作用機制就肯定要去線粒體里找。

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結合2019年《科學》發表的相關研究成果[2],研究者們也搞清了前因後果:維奈克拉與BCL-2的結合可能導致其結構改變,使BCL-2在線粒體膜上與離子通道蛋白VDAC1的相互作用被破壞,而這會使VDAC1更易進入「低聚」(oligomerization)狀態,從而在線粒體膜上形成可釋放mtDNA進入細胞質的孔道,因此VDAC1和cGAS雙雙完整存在時,維奈克拉處理才能使mtDNA被釋放,激活cGAS-STING通路上調抗腫瘤免疫應答。

從這項研究來看,維奈克拉之前可能還是被大家「小瞧」了,它的抗癌機制並不限於促凋亡這一招,或許在實體瘤中還有激活STING通路、增強免疫應答的路數,而且還是現成的免疫治療好幫手,至於是不是真能成功,做做臨床研究就知道啦。

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參考文獻:

[1]Zhang W, Pan X, Wang L, et al. Selective BCL-2 inhibitor triggers STING-dependent antitumor immunity via inducing mtDNA release[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2025, 13(4): e010889.

[2]Kim J, Gupta R, Blanco L P, et al. VDAC oligomers form mitochondrial pores to release mtDNA fragments and promote lupus-like disease[J]. Science, 2019, 366(6472): 1531-1536.

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本文作者丨譚碩

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