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作者：Jerry
導讀：哈佛醫學院的研究人員發現了引髮乳腺癌病例的分子觸發器，在雌激素驅動的乳腺癌子集中啟動級聯反應，最終導致乳腺腫瘤的發展。有多達三分之一的乳腺癌病例可能是通過新發現的機制產生的。
近日，哈佛醫學院的Peter J. Park研究團隊在國際知名期刊《Nature》上發表了題為「ERα-associated translocations underlie oncogene amplifications in breast cancer」的研究論文。該研究確定了癌基因擴增的一種常見模式，並提出雌激素是乳腺癌的機制來源。
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06057-w
研究背景
01
人體是由數百萬億個細胞組成的。這些細胞中的大多數都在不斷地分裂和複製，這個過程日復一日地維持著器官的功能，終其一生。
隨著每一次分裂，一個細胞將其染色體複製成一個新的細胞。但這個過程有時會出錯，DNA可能會斷裂。在大多數情況下，這些DNA斷裂會被保護基因組完整性的分子機制迅速修復。
然而，每隔一段時間，斷裂DNA的修復就會出錯，導致染色體在細胞內錯位或混亂。
許多人類癌症都是在細胞分裂過程中以這種方式產生的，當染色體被重新排列並喚醒休眠的癌症基因時，這些基因可以引發腫瘤的生長。
當一條染色體斷裂時，就會發生這樣的染色體混亂，在斷裂修復之前，斷裂染色體的第二個副本就會產生。
然後，在最後一次拙劣的修復嘗試中，一條染色體的斷裂端與它的姊妹副本的斷裂端融合，而不是與原來的伴侶融合。由此產生的新結構是一個畸形的、功能失調的染色體。
在下一次細胞分裂時，畸形染色體被拉伸到兩個新出現的子細胞之間，染色體「橋樑」斷裂，留下含有癌症基因的碎片進行繁殖並被激活。
當細胞的染色體以這種方式重新排列時，某些人類癌症，包括一些乳腺癌，就會出現。上世紀30年代，芭芭拉·麥克林托克(Barbara McClintock)首次描述了這種功能障礙，她後來獲得了1983年的諾貝爾生理學或醫學獎。
研究過程
02
當研究人員放大到癌症基因激活的熱點時，他們注意到這些區域奇怪地靠近DNA上的雌激素結合區域。
眾所周知，當細胞受到雌激素刺激時，雌激素受體會與基因組的某些區域結合。研究人員發現，這些雌激素結合位點經常靠近早期DNA斷裂發生的區域。
研究人員根據這一線索，在培養皿中對乳腺癌細胞進行了實驗。他們將細胞暴露在雌激素中，然後使用CRISPR基因編輯來切割細胞的DNA。
當細胞修復它們破碎的DNA時，它們啟動了一個修復鏈，導致研究人員在基因組分析中發現相同的基因組重排。
眾所周知，雌激素會通過促進乳腺細胞的增殖來促進乳腺癌的發展。然而，新的觀察結果從不同的角度看待這種激素。
他們發現，雌激素在癌症發生過程中起著更重要的作用，因為它直接改變了細胞修復DNA的方式。
研究結果表明，抑制雌激素的藥物，如他莫昔芬——通常用於乳腺癌患者預防疾病複發——比簡單地減少乳腺細胞增殖更直接地起作用。
研究意義
03
這項研究可能會改善乳腺癌檢測。例如，檢測染色體重排的基因組指紋可以提醒腫瘤學家，病人的疾病正在複發。
類似的追蹤疾病複發和治療反應的方法已經被廣泛應用於具有關鍵染色體易位的癌症，包括某些類型的白血病。
研究人員說，更廣泛地說，這項工作強調了DNA測序和詳細的數據分析在深化癌症發展生物學方面的價值。
該研究發現延伸到了越來越多的工作，暗示雌激素誘導的DNA斷裂是乳腺癌發生的重要驅動因素。
參考資料：
https://medicalxpress.com/news/2023-05-molecular-trigger-breast-cancer.html
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06057-w
註：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
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