「Nature子刊」重慶大學團隊等發現了抑制非酒精性脂肪性肝炎發展為肝細胞癌的關鍵因子

2022年10月16日17:17:50 科學 1437

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作者：Mia

導讀：非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種常見的臨床疾病，正在成為導致肝細胞癌（HCC）的主要原因。在眾多組織中表達的雙特異性磷酸酶22 (DUSP22，又稱JKAP或JSP-1)在免疫應答和腫瘤生長中起著重要的生物學作用。然而，DUSP22對NASH的影響仍然未知。

2022年10月8日，重慶大學團隊與山東第一醫科大學等團隊在Nature Communications上發表了題為「Hepatocyte phosphatase DUSP22 mitigates NASH-HCC progression by targeting FAK」的研究論文。該研究確定DUSP22是NASH發展為HCC過程的關鍵抑制因子，並強調DUSP22- FAK軸是該疾病的一個有前途的治療靶點。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-33493-5

研究背景

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)通常發生在單純肝脂肪變性的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)之後，影響約40%的成年人，其患病率在近幾十年急劇上升。NASH正在成為終末期肝病(如HCC和肝衰竭)的主要致病啟動子。NASH的發病過程以肝脂肪變性、肝細胞膨脹、小葉炎症和纖維化為特徵。此外，NASH通常伴有代謝異常，包括高血糖、肥胖和2型糖尿病(T2D)。然而，由於對NASH發病機制的認識尚不完全，目前還未有經批准的有效藥物療法。

一些分子事件在代謝應激下被激活，導致肝臟脂肪變性。如核因子κB (NF-κB)和絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號，它們在細胞生存和死亡、糖脂代謝和元炎症中發揮多種功能。雙特異性磷酸酶(DUSPs)，包括MAPK磷酸酶，通過絲氨酸、蘇氨酸或酪氨酸去磷酸化介導各種下游激酶的激活。DUSP22可以調節MAPK信號轉導，並在各種類型的組織和細胞中表達，表明DUSP22可以調節幾個關鍵的生物事件，如炎症反應和腫瘤細胞增殖。

然而，最近也有越來越多的研究報道，DUSP22也調節其他信號級聯中的許多底物。由於DUSP22對MAPKs激活，炎症和纖維化相關疾病或反應的廣泛影響，研究人員假設DUSP22可能在NASH發病機制和相關HCC中存在潛在的功能參與。

研究概述

研究人員通過長期餵食HFHC或HFMCD誘導的多個NASH小鼠模型，發現使用CRISPR/Cas9系統進行肝細胞特異性DUSP22消融(DUSP22HepKO)顯著加劇了肝臟脂肪變性、炎症和纖維化。然而，AAV8介導的DUSP22過表達(DUSP22HepOE)對高HFHC或HFMCD後的NASH進展具有顯著的保護作用，且被慢病毒介導的DUSP22體外基因治療證實。

同時，DUSP22缺失或促進並不影響其他 DUSP 的表達，DUSP22HepKO 或 DUSP22HepOE 小鼠在正常條件下未發生任何 NASH 相關的自發性肝臟表型。

深入的機制研究表明，DUSP22直接與FAK相互作用，通過去磷酸化FAK的Y397和Y576 + Y577殘基，抑制其活化，進而抑制其下游NF-κB和ERK1/2信號級聯。進一步發現包含DUSP22蛋白功能位點(C88S)的PTP基序是FAK阻斷所必需的。