年輕血液促進機體多組織年輕化的系統生物學研究。 圖源自論文
◎本報記者 劉如楠
年輕血液能否誘導衰老組織的再生？能否促進衰老器官的「年輕化」？
近日，中科院動物研究所研究員劉光慧課題組、研究員曲靜課題組，中科院北京基因組研究所研究員張維綺課題組等合作的一項發表於《細胞—幹細胞》上的研究證實，上述想法並非「無稽之談」。
研究者通過構建異體共生模型，使年老小鼠和年輕小鼠的血液「互通互換」，5周後，年老個體多個組織的衰老標誌物顯著降低。
兩兩配對，異體共生
年輕和年老小鼠兩兩配對，被研究人員構建起了異體共生模型。簡言之，就是通過外科手術，將兩個不同年齡、身處不同健康狀態的動物連接到一起，使它們分享共同的血流。這是最早於1864年由法國動物學家Paul Bert發展出來的一種共享循環系統的模型，以此來研究血液中到底是哪種物質會影響健康。
異體共生模型一旦建立，血液便可相互貫通。
理論上來說，全身的器官和組織都可以受到「異體共生」的影響，但由於科學聚焦，研究人員主要選取了腦、肝臟、骨骼肌、皮膚、骨髓、脾臟及外周血7種組織器官進行深入解析。
年老者「重返青春」，
年輕者「少年老成」
利用單細胞轉錄組測序技術，他們揭示了異體共生引起的年老和年輕個體的細胞「年齡」的全景變化規律。
研究發現，血液交換之後，年老小鼠呈現出了典型的「年輕化」改變。主要表現為衰老組織微環境的改善及相應幹細胞的激活。也就是說，年輕的血液環境，激活了年老小鼠骨髓、皮膚等組織器官中已經老化、受損、衰竭的幹細胞。
其中，反應最強烈細胞類型之一是骨髓中的造血幹細胞。在持續不斷的年輕態血液的「浸泡」下，年老造血幹細胞的基因表達特徵變得更接近於年輕的狀態。
另一方面，原本正是精力旺盛、活力無限的年輕小鼠卻呈現出一種違和的「老成」：不同器官、組織和細胞類型呈現出加速衰老的特徵。
「結合差異基因表達、核心調控轉錄因子和細胞—細胞間通訊分析等方法，我們發現了一系列以表觀調控基因YY1以及細胞趨化因子CCL3為代表的造血幹細胞衰老調控因子。」本研究共同第一作者，中科院動物所、北京幹細胞與再生醫學研究院「致一」研究員馬帥對記者說。
他表示，正是由於發現了這些「延緩衰老」的基因密碼，如果未來能夠針對這些調控因子設計相關的干預策略，或許可以幫助人們延緩衰老、預防老年疾病的發生。同時，這面臨著非常多的挑戰。
為什麼會這樣？
不同組織器官有差別嗎？
在異體共生系統中，必須要提的還有隨著血液交換流動的細胞。就好比在兩塊土地間打通了河流，種子就隨之流動一樣，兩個個體間的細胞也許會發生彼此交換，到達各個組織器官。
那麼，究竟是血液環境的改善，還是年輕小鼠細胞的到來，使得年老小鼠變「年輕」了呢？
再進一步追問，是血液大環境改善後，年老小鼠本身的細胞由於得到了滋養而變得更具活力了？還是看到了「外來和尚」使得年老小鼠自身的細胞感受到了「壓力」或「危機」，而奮發圖強了呢？亦或年老小鼠本身的細胞選擇了「躺平」，只靠外界血液環境和外來的年輕細胞達到組織器官「年輕化」的結果？
這些細胞間的相互作用複雜多變，必須通過精巧的實驗設計和技術手段才能探尋一二。
「我們用CD45.1和CD45.2兩種不同基因型為標記來區分異體共生年老和年輕小鼠的細胞，不僅通過流式技術分析了不同基因型個體來源的造血免疫細胞，還進一步構建了CD45不同基因型小鼠異體共生的單細胞轉錄組圖譜。」本文的共同第一作者、首都醫科大學宣武醫院研究員王思說。
研究結果顯示，異體共生系統中，外周血和脾臟細胞的互通程度較高；而骨髓中的造血幹細胞互通程度卻很低，年輕個體中的造血幹細胞僅有不到1%來源於年老個體，年老個體中年輕來源的也少於5%。
「這提示著，年老小鼠的骨髓造血幹細胞發生了一種受到年輕血液影響後的內源性變化。」馬帥說，「此外，除了造血免疫系統，年老個體的外周實體組織也會被年輕血液『年輕化』。」
值得一提的是，研究人員還發現，Gilz，一個具有抗炎活性的因子，在不同組織細胞中的表達改變可能是系統衰老和年輕化的關鍵調控因素。
換血≠輸血，「輸血續命」不可取
「該研究從系統生物學角度揭示了衰老的生物學機制，也為建立衰老的科學評估方法、尋找衰老的干預靶點及干預策略提供了重要的數據資源和線索思路，在科學防控人口老齡化方面具有廣闊的應用前景。」第三軍醫大學大坪醫院（陸軍特色醫學中心）神經內科主任、教授王延江表示。
同濟大學生命科學與技術學院副院長、教授岳銳表示，「該研究為深入理解異體共生系統中衰老和年輕化機制提供了寶貴的單細胞資源，同時為干預和延緩機體衰老提供了一系列潛在的新靶點。」
作者指出，本項研究中的「血液互換」和「輸血」是兩種概念，目前並沒有明確證據能表明，輸入年輕血液可以延長動物或人的壽命，這種做法也是不可取的。
原文載於《醫學科學報》 (2022-06-24 第5版 國內)
