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雌激素通常有助於女性維持骨骼健康，但這種關聯卻在雌激素不足的哺乳期「失效了」……
撰文 | 王怡博
審校 | clefable
克里斯蒂娜·托馬斯（christine thomas）在39歲時結婚，婚後她非常渴望擁有一個孩子。但不幸經歷了三次流產，之後才迎來了自己期盼已久的孩子。這次懷孕風險其實很高，她嚴格遵照醫囑，不惜一切代價保護好自己的寶寶。那天終於來了——她誕下了一個可愛的女兒查妮爾（chanel）。
當克里斯蒂娜和她的丈夫格里（gerry）把查妮爾從醫院帶回家時，他們幾乎無法抑制自己的喜悅，期待著共同開始新的人生階段。但誰也沒想到育兒期里一個稀鬆平常的時刻卻徹底擾亂了他們本該平靜而幸福的生活。
一天，克里斯蒂娜站在查妮爾的嬰兒床邊，看著她睡覺時天使般的模樣，而後彎下腰去抱她，但突然間疼痛貫穿了克里斯蒂娜的身體。然而，當時她並沒有意識到事情的嚴重性，直到她起身抱起查妮爾後，才意識到自己的背幾乎斷了。
接下來的幾周里，克里斯蒂娜忍受著痛苦，接受了各種各樣的測試和檢查，試圖找出其中的原因。一個月後，醫生帶給她一個毀滅性的消息：她全身有5處脊椎骨折，並患有嚴重的骨質疏鬆症。這從此改變了克里斯蒂娜的生活。她多麼渴望抱起自己的寶寶，但卻沒有任何辦法。她也沒法給查妮爾餵奶、洗澡，或是帶查妮爾出去散步了。可以說，骨質疏鬆奪走了她成為母親後那寶貴的第一年。
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骨質疏鬆，顧名思義，是指「多孔的骨頭」。骨質疏鬆症表現為骨量逐漸丟失，骨骼變得脆弱、易損，甚至裂開或塌陷——即便是輕微的跌倒、碰撞，甚至是打噴嚏這樣的動作也會導致髖部、脊柱或手腕骨折。除了帶來疼痛，由此引起的骨折還可能導致長期殘疾，甚至危及生命。
重要的是，這種疾病沒有什麼徵兆。因此如果不專門去醫院檢查自己的骨量和骨密度，你可能都不知道自己的骨頭正在變脆，直到真的發生骨折。
全球範圍內，骨質疏鬆症影響了2億多人，尤其是女性。最新數據顯示，這種疾病影響了約21.2%的50歲以上女性，以及6.3%的同年齡段男性。另外，這個年齡段的女性中每3人就有1人經歷骨質疏鬆症引發的骨折，男性中則是每5人有1人經歷這樣的骨折。
對於國內，2018年公布的全國骨質疏鬆症流行病學調查數據顯示，我國50歲以上人群骨質疏鬆症的患病率為19.2%，其中女性為32.1%，男性為6.0%；65歲以上人群骨質疏鬆症的患病率為32%，其中女性為51.6%，男性為10.7%。據此估算，目前我國骨質疏鬆症患病人數約為9000萬，其中女性約為7000萬。在全球2億多骨質疏鬆症患者，我國獨佔近一半。
但從克里斯蒂娜的例子可以看出，骨質疏鬆症並非老年人專屬。現在有證據表明，骨質疏鬆症是由遺傳因素與年齡、體力勞動、性別、激素、飲食等其他因素相互作用的結果。其中，雌激素不足是觸發骨質疏鬆的重要因素。
雌激素在骨骼健康中的主要作用是防止骨質流失，並促進骨骼再生。比如，當女性絕經後，雌激素水平急劇降低，導致骨量快速流失。在男性體內，睾酮會以緩慢的速度轉化為雌激素以構建骨量，但隨著老年男性體內的睾酮水平下降，相應產生的雌激素減少，也會更容易患上骨質疏鬆症。但雌激素不足似乎通常對這樣一群女性——哺乳期女性沒有什麼影響。
雖然孕期女性的雌激素水平非常高，但生產後，雌激素水平就會迅速下降，產後哺乳還會進一步抑制雌激素的升高，導致產後哺乳階段的雌激素水平非常低。在這一階段，媽媽們為了分泌母乳，平均每天會丟失約300毫克的鈣，很容易影響到她們的骨骼健康。而且有證據表明，從食物或補充劑中攝入超過推薦劑量的鈣（1200毫克左右），即攝入過量的鈣，並不能阻止哺乳期女性骨質流失。
哺乳期間，母體骨骼提供了大部分最終進入母乳中的鈣。圖片來源：「complex clinical encounter series: osteoporosis presenting during pregnancy and lactation: wait and reassess」, journal of bone and mineral research, volume 39, issue 3, march 2024, pages 197–201
事實上，骨密度降低是哺乳期的正常現象。這期間很少有女性患上骨質疏鬆症，她們通常會在斷奶後自發恢復骨密度，除了一些例外情況，比如克里斯蒂娜的經歷。雖然雌激素不足通常與骨量流失有關，但對於雌激素缺乏的哺乳期，究竟是什麼在扮演促進骨骼健康的角色？
這吸引了許多科學家的興趣，包括美國加利福尼亞大學舊金山分校的生理學家霍利·英格拉哈姆（holly ingraham），她在過去十幾年間致力於提高對女性生理學的理解。因為正如英國作家卡羅琳·克里亞多·佩雷斯（caroline criado perez）《看不見的女性》一書所揭示的，到今天有相當多的科學實驗未將女性納入研究。
一次偶然的機會，英格拉哈姆和同事意外發現了一隻具有高骨量的雌性小鼠突變體。
英格拉哈姆的一位博士後研究員發現，敲除位於下丘腦神經元中的雌激素受體α（erα）的基因，會導致雌性小鼠體重略有增加，活動減少。他們原本以為小鼠的增重是增肥，結果並非如此。他們驚訝地發現，小鼠增重其實源於骨量和骨密度的變化——它的骨量增加了8倍左右。
老年小鼠的骨骼脆弱而多孔（左側）；相同年齡小鼠在刪除雌激素受體後，骨骼變得更強、更緻密（右側）。圖片來源：candice herber/uc san francisco
基於這些結果，英格拉哈姆的另外兩名博士後研究員把目光投向了下丘腦弓狀核（arc）區域，他們推測是這裡的腦細胞影響了骨骼的增長。2019年，他們確定，腦-骨骼迴路中的關鍵是一種名為kiss1神經元的腦細胞。他們發現，雌性小鼠經過基因改造，讓kiss1神經元上缺乏雌激素受體，它們的骨骼會變得粗壯而強壯。不過這並不存在於雄性小鼠中。相關研究發表於《自然·通訊》（nature communications）。
為了進一步弄清楚這些現象，英格拉哈姆帶領同事首先把一隻野生型小鼠和一隻高骨量突變型小鼠的腿接在一起，使它們共享一個循環系統和血液供應。結果顯示，這兩種小鼠結合後，會使野生型小鼠的骨密度增加，表明有助於骨骼構建的因素正在通過血液傳播。接著，研究團隊利用單細胞rna測序，確定了促進雌激素缺乏小鼠骨骼健康的激素分子——細胞通訊網路因子3（ccn3）。到這裡，圖像似乎開始明朗起來：在缺乏雌激素受體的小鼠中，弓狀核的kiss1神經元會將ccn3直接釋放到血液中，以便促進骨骼生長。
這兩隻小鼠被結合在一起共享一個循環系統。圖片來源：ingraham lab/ucsf
然後，研究者發現在野生型雌性小鼠中，它們分娩後大腦中的ccn3水平急劇上升，尤其是在哺乳期間，接著該激素水平會在斷奶後降低。倘若研究者在雌性小鼠懷孕前通過敲除ccn3基因來抑制該激素產生，這些小鼠分娩後會比野生型小鼠丟失更多的骨量，產生的小鼠幼崽會出現生長延遲，甚至有更高的死亡風險。
另外，為了觀察ccn3能否在哺乳期之外促進骨骼生長，研究者連續幾周把這種分子定期注射給雄性小鼠和非哺乳期雌性小鼠，結果發現它們的骨量均有增加。研究者還設計了一種可以直接應用於骨折部位的凝膠貼片，該貼片會緩慢釋放ccn3長達兩周，以測試ccn3激素在促進骨癒合方面的能力。他們發現這種貼片加快了老年小鼠骨折處骨骼修復的速度。
這項發表於《自然》（nature）的研究在一定程度上解釋了在雌激素缺乏的哺乳期，雌性是如何保持骨骼健康的，進而幫助臨床醫生和研究者應對骨質疏鬆等以骨量流失為特徵的疾病。
不過，在用於治療之前，研究者還需要進一步研究ccn3激素對骨骼的療效如何隨激素含量變化而變化——實際上，一些實驗表明，高劑量的激素可能會抑制骨的形成。
https://www.worldosteoporosisday.org/about-osteoporosis
https://www.nature.com/articles/s41467-018-08046-4
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07634-3#sec8
