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精準治療時代，靶向藥物的成功應用為腫瘤患者帶來了更長的生存時間，同時也對臨床用藥的安全提出了新的考驗。目前，EGFR-TKI已成為EGFR突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的標準治療藥物，但相較於化療，EGFR-TKI有其特有的不良反應，同時EGFR-TKI之間的不良反應也有所差異，因此充分了解EGFR-TKI的不良反應，有助於為臨床提供更切實可行的干預措施，提高藥物療效，改善患者生活質量。
了解EGFR-TKI安全性圖譜，可有效提高患者治療依從性和改善預後
目前，我國已經批准7款EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、達可替尼、奧希替尼、阿美替尼）用於EGFR敏感突變的晚期NSCLC一線治療[1]。其中，三代EGFR-TKI的一線治療關鍵性研究——FLAURA研究、AENEAS研究和FURLONG研究[2-4]證實了奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼的療效優於一代EGFR-TKI，可顯著延長患者的中位無進展生存期（PFS），因此三代EGFR-TKI是目前一線治療的新標準。另外，針對第一代/二代EGFR-TKI耐葯後繼發性T790M突變的患者，我國有3款第三代EGFR-TKI（奧希替尼、阿美替尼、伏美替尼）獲批用於二線治療[1]。
相比於化療，EGFR-TKI有其特有的不良反應，如皮疹、腹瀉、甲溝炎、口腔黏膜炎、肝損傷、間質性肺病（ILD）等，而在不同的EGFR-TKI之間，上述常見的不良反應類型和發生率也不盡相同[5]。因此，管理好EGFR-TKI導致的不良反應，尤其是三代EGFR-TKI的不良反應，才能有效提高患者的治療依從性和生活質量，使患者治療獲益最大化。
三代EGFR-TKI的安全性圖譜存在差異，臨床用藥需充分考慮
EGFR突變晚期NSCLC的一線治療中，FLAURA中國隊列研究[2]的安全數據表明，奧希替尼常見的不良反應為腹瀉（24%）和皮疹/痤瘡（37%），但大部分為輕度不良反應；AENEAS研究[3]的安全性數據表明，阿美替尼的常見不良反應是ALT升高（29.4%）、ASL升高（29.9%）、皮疹（23.4%）、腹瀉（16.4%）等，≥3級的ALT升高和AST升高發生率分別為2.8%和1.4%；FURLONG研究[4]的安全性數據表明，伏美替尼常見不良反應為谷丙轉氨酶ALT升高（28%），穀草轉氨酶AST升高（25%），腹瀉（25%）等，≥3級ALT升高、AST升高和腹瀉的發生率為1%、1%和2%。
EGFR突變晚期NSCLC的二線治療中，AURA3研究[6]的安全性數據表明，奧希替尼常見的不良反應同樣以腹瀉和皮疹為主，≥3級的治療相關不良反應（TARE）發生率為9%，≥3級的腹瀉和皮疹發生率≤1%；APOLLO研究[7]的安全性數據表明，阿美替尼常見的不良反應以血肌酸磷酸激酶（CK）升高、轉氨酶升高（ALT 及AST）為主，≥ 3 級 TRAE 發生率為16.4%，≥3級的CK升高和轉氨酶升高發生率分別為7.0%和1.6%；伏美替尼二線適應症的II期單臂研究[8]的安全性數據表明，伏美替尼的常見不良反應以QT間期延長、AST和ALT升高為主，≥ 3 級 TRAE 發生率為 11%，≥3級的轉氨酶升高發生率為2%。
根據上述臨床研究的安全性數據可以發現，三代EGFR-TKI奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼的總體安全性良好，但常見不良反應存在差異。奧希替尼的常見不良反應以腹瀉和皮疹/痤瘡為主，需通過用藥諮詢和隨訪進行早期監測和管理，而阿美替尼和伏美替尼不良反應以AST/ALT升高為主，可能與藥物性肝損傷相關，需要密切監測患者的肝功能。
真實世界佐證三代EGFR-TKI奧希替尼不良反應安全性良好
FLOURISH研究[9]是奧希替尼一線治療EGFR敏感突變晚期NSCLC的中國真實世界研究，共入組了500例未經治療的患者。2022 ESMO大會公布了FLOURISH研究的安全性數據，結果顯示：奧希替尼一線治療後有10.4%的患者發生了TRAE，其中≥3級的發生率僅為2.1%，證實了在中國真實世界中奧希替尼的良好安全性和耐受性。同樣值得關注的是，奧希替尼治療EGFR T790M突變晚期NSCLC患者的大型真實世界研究ASTRIS[10]，全球共入組3015 例患者，其中亞裔患者占 69%。2022 WCLC大會公布了中國亞組的安全性數據[11]，結果顯示，奧希替尼導致治療終止的不良事件發生率為 7.0%，治療相關嚴重AE發生率3.9%，間質性肺病（ILD）/肺炎樣事件發生率僅為0.2%，QT間期延長事件發生率4.4%，總體安全性良好，未觀察到新的安全信號。ASTRIS研究中國亞組數據提示，真實世界情境下奧希替尼依舊顯示出和臨床研究及ASTRIS總人群高度一致的良好安全性和耐受性。
另外，十分期待未來阿美替尼、伏美替尼等第三代 EGFR-TKI 真實世界研究證據的公布，為第三代 EGFR-TKI一線治療EGFR敏感突變和二線治療 T790M突變的晚期NSCLC 帶來更多安全性數據。
總結與展望
通過已公布的數據可以發現，目前臨床獲批的三代EGFR-TKI安全性圖譜存在差異，主要體現在常見的不良反應不同。奧希替尼常見不良反應以腹瀉和皮疹/痤瘡為主，而阿美替尼和伏美替尼以AST/ALT升高為主，因此臨床工作者在選擇治療方案時，應從循證醫學證據出發，結合患者的個體情況和藥物安全性圖譜充分考量，使EGFR-TKI所致不良反應最小化，從而提高患者的治療依從性和生活質量。
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審批編號：CN-107748 過期日期：2023-3-19
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