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和專家一起聊聊RA相關ILD的病理機制研究和臨床診療。
對於類風濕關節炎（RA），相信大家並不陌生，它是風濕免疫科最常見的疾病之一，RA患者常訴以關節腫痛、晨僵以及活動障礙。但RA並非是單純累及關節的疾病，還可累及其他各個器官和系統，是名副其實的全身性自身免疫性疾病。這些關節外表現常預示疾病預後不良，應在臨床中予以特別關注。
間質性肺病（ILD）是RA多系統受累中主要的器官損害之一，也是其最嚴重的合併症之一。有關RA合併ILD的臨床表現、病因機制以及臨床診療，已成為風濕科、呼吸科以及重症醫學科等科室醫生共同關注的問題。本期，「醫學界」有幸邀請福建省立醫院風濕免疫科林禾教授來為我們分享其精彩觀點。
「咳咳咳」——
RA累及肺部的危險信號切勿錯過
流行病學數據顯示，RA患者合併臨床表現明顯ILD的終生患病率為5%-10%。而根據ILD篩查方法的不同，其發病率從2.7~3.8/10萬患者不等[1]。
林禾教授告訴我們，臨床中合併ILD的RA患者可出現活動性呼吸困難、限制性通氣障礙、肺一氧化碳彌散功能（DLCO）降低以及低氧血症等臨床表現，其中，以勞力性呼吸困難和乾咳最為常見。ILD對RA患者的呼吸系統損傷嚴重，可影響其日常生活中的幾乎每一項活動，降低生活質量。如未能有效控制，可能造成嚴重呼吸困難甚至呼吸衰竭，危及生命。此外，患有ILD的RA患者，還容易罹患呼吸系統的各種感染，進一步加重ILD病變。而在此基礎上的感染比沒有ILD者難治療，也是造成生命危險的原因之一[2-3]。
RA合併ILD患者的死亡風險是單純RA患者的3倍，ILD已成為RA患者的第二大死因，僅次於心血管疾病[1, 4]。林禾教授因此指出，「正是因為ILD臨床危害大，大家對RA相關ILD的關注度越來越高，針對它的病因機制和臨床診療都做了非常多的研究工作。」
哪些RA患者可能是患有ILD的高風險人群呢？對此，林禾教授表示，RA患者發生ILD的幾率與很多因素相關，包括患者性別、年齡、生活方式、RA的疾病活動度和病程長短等。「臨床中，我們觀察到，男性及年齡偏大的RA患者發生ILD的比例較高。」根據臨床觀察發現及相關研究結果的報道，林禾教授告訴我們：「那些長期吸煙或既往有肺部感染史的人群，他們肺部基礎條件較差，更容易產生肺損傷。」此外，病程較長、疾病活動度高的RA患者也是ILD的高發人群，特別是自身抗體，如抗環瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）水平較高的患者[4-5]。林禾教授建議，應密切監測具有這些高危風險因素的RA患者。
肺部病變和關節受累，
誰在為它們「牽線搭橋」？
RA患者罹患ILD的風險是一般人群的近9倍[6]。肺部病變和關節受累，兩個看似毫不相關的疾病表現，究竟是如何聯繫在一起的？林禾教授從已有的一些研究數據為我們梳理了有關線索。
「目前RA相關ILD的確切病因及發病機制尚不清楚，學術界都對此進行了許多研究。」林禾教授指出，RA相關ILD的發生與環境因素（如香煙煙霧、病原體或環境中其他刺激物造成肺部組織和細胞損傷）、遺傳因素（如易感基因的存在）以及免疫因素（如免疫耐受失敗、自身抗體和自身免疫的產生）等都密切相關（圖1）[7]。
圖1：RA-ILD的發展機制[7]
RA是一種自身性免疫疾病，患者體內通常存在多種自身抗體。其中，類風濕因子（RF）和抗瓜氨酸化蛋白抗體（ACPA）在RA的發生和發展中佔有非常重要的地位。相較於傳統的RF，ACPA是新近發現的與RA發病相關的重要抗體，它不僅是高敏感性和高特異性的診斷標記物，也是疾病嚴重程度和發展的預測指標[8]。
ACPA可通過多種方式引起局部黏膜、氣道和肺間質的損傷，如促進炎症細胞因子的形成和釋放，免疫複合物的形成和沉積等。研究表明，ACPA滴度的升高與RA相關氣道疾病之間存在較強的相關性[7]；在ACPA陽性RA患者的支氣管組織以及支氣管肺泡灌洗液中，均發現了免疫細胞聚集和激活的跡象[7]；ACPA滴度的升高也與RA患者ILD患病率增高有關[9]……這些研究結果提示，ACPA可能介導RA患者肺部疾病的發生，與RA-ILD疾病進展之間有著千絲萬縷的聯繫。
然而，ACPA的具體作用機制尚未可知，學術界對此有很多種猜想和假設。從關節表現和肺部病變發生的時間順序來看，相當比例RA患者在出現關節癥狀前就已發生ILD，而ACPA亦可在RA發病前數年即存在於體內，表明肺部很可能是ACPA誘導損傷的早期器官部位，肺內瓜氨酸多肽的免疫反應可能引起繼發性關節炎症及關節損傷；而對於關節癥狀先於ILD發生的現象，學者推測，這很可能是發生在關節處的針對瓜氨酸肽的免疫反應遷移至肺部的結果，局部和全身系統較高的ACPA濃度引起了肺部顯著的炎症反應，從而導致ILD的發生[7, 9]。無論是關節癥狀與肺部損傷出現的先後順序如何，ACPA都在其中充當著極為重要的「橋樑」角色，將RA-ILD中的肺部損害和關節癥狀聯繫起來。
多學科攜手共診治，
創新葯助力RA-ILD的病情控制
RA-ILD的診斷和治療一直是臨床工作的難點。對於有RA-ILD高風險因素的患者人群，早期篩查和診斷至關重要。林禾教授表示，RA-ILD的臨床診療需要多學科共同合作[10]。「像RA這樣的結締組織疾病是我們風濕免疫科擅長的領域，而結締組織是肺部的主要組織構成，許多風濕免疫疾病都可能累及至肺部；同時，肺部疾病又屬於呼吸科診治的範疇。因此，有肺部疾病的患者常首診於呼吸科，患者還需要進行肺功能檢查、肺部CT檢查、必要時還需要做病原學檢查、病理學檢查。」林禾教授還指出，「除了對臨床癥狀的觀察和判斷外，血清生物標記物的檢測、影像學和組織病理學的評估也是臨床診斷的重要手段。因此，呼吸科、放射科、病理科及檢驗科也都是多學科合作中的重點科室。」
談及RA-ILD的治療，林禾教授表示，目前並無特效藥，臨床中較為理想的治療目標是在緩解RA的同時，穩定和改善ILD病情，防止疾病進展或惡化。在各種常用治療藥物中，傳統合成改善病情抗風濕葯（csDMARDs）是RA臨床治療的一線用藥，甲氨蝶呤（MTX）作為經典的csDMARDs藥物之一，更是眾多國內外指南所推薦的錨定藥物。但有案例表明，MTX可能誘發RA患者發生ILD或加劇其病情，雖尚無高質量循證醫學證據驗證MTX治療會惡化患者預後，但面對可能的風險，臨床中應謹慎[9, 11]。「各種生物製劑的出現是近年來RA治療領域中的突破性進展。作為RA的二線治療藥物，生物製劑能有效改善患者的臨床癥狀和關節功能。」林禾教授說道，「儘管目前關於生物製劑治療對RA患者ILD發生及進展風險的研究結果之間差異較大，但總體來說，使用非TNF抑製劑類的生物製劑對RA患者ILD病情穩定和改善的療效更為確切，風險相對較低[11]。」
在相關的藥物介紹中，林禾教授著重提到了一種新型生物製劑——阿巴西普。阿巴西普通過阻斷共刺激信號，抑制T淋巴細胞的活化，減輕RA患者體內的炎症反應。既往研究表明，阿巴西普對ACPA陽性RA患者具有顯著的療效優勢[12-15]，結合上文提到的ACPA在RA-ILD中可能的重要作用，阿巴西普對RA-ILD患者的病情穩定是否也有其獨到的療效呢？
林禾教授指出，根據上市後的監測數據以及臨床試驗中的安全性數據，RA患者接受阿巴西普治療發生ILD的幾率較低[16-17]，臨床中也並未發現其治療帶來的肺部損害。而且，有關研究證實，阿巴西普有益於RA-ILD患者的病情穩定：
一項日本單中心回顧性研究顯示，阿巴西普或對RA患者肺部疾病（包括ILD和阻塞性肺部疾病）的新發或加重具有保護作用，是其顯著獨立的保護因素（風險比值比OR：0.07，95%CI: 0.01-0.99）[18]；
圖2：與氣道疾病或ILD進展相關的獨立因素
Meta分析結果顯示，阿巴西普可顯著降低RA患者ILD惡化率；與TNF抑製劑和csDMARDs相比，隨訪24個月，阿巴西普治療的患者ILD惡化的相對風險降低了90%[19]。
在一項大型多中心觀察性研究中，263名RA-ILD患者接受阿巴西普治療，隨訪6-36個月（中位隨訪時間為12個月），近90%的患者肺功能穩定或有所改善，77%患者的放射學表現穩定或改善[20]。
一項前瞻性多中心研究顯示，使用阿巴西普治療RA-ILD患者，中位隨訪時間為27.3（IQR 12.2-42.8）個月，71%的患者肺功能和關節炎症穩定，且具有良好的安全性[21]。
一項回顧性研究分析表明，RA-ILD患者接受阿巴西普治療18個月後，88.6%的患者ILD病情穩定或改善[22]。
林禾教授認為：「早期規範有效的治療能很好地緩解RA的病情，或可減緩/阻止肺病損傷的發生髮展。患者在臨床中可以儘早啟用這類有益藥物，以更好地控制RA-ILD病情。」
最後，林禾教授還針對RA-ILD非藥物干預措施給出了幾點建議：首先，患者需要保持良好的生活習慣，如戒煙，可改善肺部功能狀態；進行呼吸訓練，鍛煉呼吸肌，通過肺康復提高運動能力，改善肺功能；而對於肺部損傷比較嚴重、呼吸功能較差的患者，可以給予呼吸機氧療，並盡量避免劇烈運動。在遵循合理藥物治療的同時，配合非藥物干預，能夠起到事半功倍的效果。
總結
ILD是RA常見的關節外表現，對患者呼吸系統造成嚴重損害，影響患者的生活質量甚至威脅其生命安全。RA-ILD的病因機制尚不明確，研究發現，ACPA可能介導RA患者肺部疾病的發生，參與ILD的發生與發展。多種用於治療RA的DMARDs被報道可能會增加ILD及感染風險，而阿巴西普治療不僅引起肺部感染的幾率較低，對改善和穩定RA-ILD病情亦有良好的療效，是RA-ILD顯著的保護因素，為其治療提供了一種新的思路。
專家簡介
林禾 教授
福建省立醫院風濕免疫科，主任醫師
福建省風濕病學會主任委員
福建省風濕病專科聯盟主任
中華醫學會風濕病學會委員
中國風濕免疫病醫聯體聯盟常務理事
國家皮膚與免疫疾病臨床醫學研究中心第一屆成員
中國風濕免疫病相關生殖與妊娠研究委員會常委
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