乳腺癌是目前全球女性發病率最高的惡性腫瘤。其中，約佔乳腺癌總體人群15%左右的三陰性乳腺癌，因惡性程度高、患者生存時間較短，素有最“毒”乳腺癌之稱。以PD-1抑製劑為代表的免疫療法已經成為三陰性乳腺癌的重要治療手段，然而，超過50%患者會發生免疫治療耐葯。如何能讓這部分耐葯患者從免疫治療中獲益？
6月25日，復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授團隊在國際著名學術期刊《自然·醫學》（Nature Medicine）發表的一項研究成果顯示，該團隊基於AI技術，整合528例三陰性乳腺癌患者多模態信息，首次明確非典型的抗原呈遞肥大細胞（apMC）是抗PD-1免疫治療效果發揮的關鍵因素，它可以激活腫瘤反應性T細胞，促進抗腫瘤免疫應答。
研究團隊還發現，臨床常用的抗過敏藥物——色甘酸鈉可以誘導抗原呈遞肥大細胞，從而逆轉腫瘤患者免疫治療耐葯的情況。基於此，該團隊構建全球首個乳腺癌領域逆轉免疫治療耐葯的臨床研究平台——“復興”（Renaissance），並針對既往免疫治療耐葯、後續幾乎“無葯可醫”的轉移性三陰性乳腺癌患者，開展“色甘酸鈉+免疫治療”創新靶向免疫治療策略臨床研究。結果顯示，採用該種創新靶免方案的患者治療有效率，從既往的約10%大幅提升到50%。
復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科主任兼大外科主任邵志敏教授表示，該研究瞄準三陰性乳腺癌患者免疫治療耐葯痛點，聚焦腫瘤微環境，探究解析發生耐葯的分子機制，進而完善“臨床-基礎-臨床”的“反轉化”研究模式，發現了破解臨床難題的關鍵“密碼”，打通了分子機制到臨床轉化的研究“壁壘”，為免疫治療耐葯後“無葯可治”的三陰性乳腺癌患者提供精準治療新希望。
邵志敏教授指出，三陰性乳腺癌微環境複雜，抗PD - 1免疫治療耐葯研究是治療關鍵難題。此前，肥大細胞在三陰性乳腺癌中的作用尚不明確。
邵志敏、江一舟團隊結合AI與多模態數據分析，構建初治三陰性乳腺癌高分辨率檢測隊列，發現三陰性乳腺癌肥大細胞有系統異質性與表型可塑性，存在代謝旺盛、致敏激活、抗原呈遞3種功能狀態，其中抗原呈遞狀態的肥大細胞浸潤水平與抗PD-1免疫治療臨床獲益顯著相關。進一步研究證實，抗原呈遞肥大細胞在三級淋巴樣結構中富集，與腫瘤特徵響應性T細胞緊密互作，可激活腫瘤特異反應性T細胞，明確了“肥大細胞-CD74-腫瘤響應性T細胞-三級淋巴樣結構”正反饋通路。
在靶向治療探索中，團隊發現抗原呈遞肥大細胞具免疫激活潛力，且其浸潤是抗PD-1免疫治療獲益獨立預測因素。經多種模型論證，確定臨床常用抗過敏葯色甘酸鈉可促進抗原呈遞肥大細胞功能、逆轉免疫治療耐葯。
腫瘤醫院副院長江一舟教授介紹，“復興”（Renaissance）臨床研究平台的核心目的是將在基礎研究中發現的具有創新應用潛力的治療策略實現臨床轉化，從而真正讓患者獲益。研究中，色甘酸鈉聯合治療方案獲得可喜結果，後續有望實現快速的臨床應用。
據了解，邵志敏教授領銜團隊早在十餘年前便開始致力於破解三陰性乳腺癌精準治療難題。研究團隊不僅實現了從基礎到臨床新方案的初步探索，並搭建中國特色乳腺癌轉化研究平台，推動新型藥物和新型技術的研發；還將轉移性三陰性乳腺癌患者一線治療的治療有效率提高至同期國際最高的81.3%。此次三陰性乳腺癌“反轉化”研究模式的創新和“復興”（Renaissance）研究平台的建立，將打通既往基礎研究與臨床應用之間的壁壘，進一步指導三陰性乳腺癌精準免疫治療的臨床實踐。
邵志敏教授表示，腫瘤醫院還牽頭成立了乳腺癌精準治療協作組（BCTOP），旨在協作開展多中心乳腺癌精準治療的臨床研究，推進醫產融合，搭建中國特色乳腺癌轉化研究平台，有望誕生更多中國原創方案造福全球廣大乳腺癌患者。
