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癌症免疫治療又添新靶點。
近日，由紐約大學醫學院Thales Papagiannakopoulos和Shohei Koide領銜的研究團隊，在頂級期刊《自然》上發表一篇重要研究成果[1]。
這篇研究論文揭示，在缺氧、營養匱乏和代謝廢物積累等不利環境壓力下，癌細胞會激活整合應激反應，導致調節代謝適應、存活和生長等轉錄程序的激活轉錄因子4（ATF4）上調，進而促進癌細胞分泌脂質運載蛋白2（LCN2），通過促進免疫抑制性巨噬細胞的浸潤來削弱抗腫瘤免疫。
研究人員還注意到，在肺癌和胰腺癌患者中，LCN2與患者腫瘤內T細胞浸潤減少相關；而抗LCN2抗體在侵襲性實體瘤小鼠模型中，可促進強烈的抗腫瘤T細胞反應。這說明，靶向LCN2是一種潛在的抗腫瘤免疫療法。
已經有研究發現，癌細胞可以通過激活整合應激反應，以適應外界環境壓力並抵抗治療。整合應激反應相關信號會彙集於激活轉錄因子4（ATF4），然而，ATF4在腫瘤進展中究竟發揮什麼作用，目前科學家仍知之甚少。
Papagiannakopoulos團隊啟動這個研究的目的，就在於探索ATF4在腫瘤發生髮展中的作用。
在免疫正常的肺癌小鼠模型中，研究人員發現ATF4是腫瘤生長所必需的；但是，在免疫缺陷的裸鼠模型中，ATF4的缺失對腫瘤生長沒有影響。以上研究結果說明，ATF4可能是通過抑制抗腫瘤免疫發揮促癌作用。
隨後，研究人員採用CRISPR-Cas9基因編輯技術篩選由ATF4驅動的免疫抑制因子，與炎症反應有關的分泌型糖蛋白——脂質運載蛋白2（LCN2）浮出水面。簡單來說，ATF4驅動的免疫逃逸，是通過LCN2實現的。
值得注意的是，除了肺癌之外，LCN2對黑色素瘤和胰腺癌的生長也至關重要。此外，在已形成的腫瘤中沉默LCN2，會顯著抑制腫瘤生長，延長小鼠生存期並降低腫瘤負荷，這表明LCN2是晚期腫瘤的治療靶點。
在後續的研究中，Papagiannakopoulos團隊揭示了癌細胞激活整合應激反應上調ATF4抑制抗腫瘤免疫的機制。
具體來說，上調錶達的ATF4會直接結合在LCN2編碼基因的啟動子區域，驅動這種分泌型糖蛋白的表達；分泌到腫瘤微環境中的LCN2通過與間質巨噬細胞上的SLC22A17結合，重塑巨噬細胞的轉錄狀態；導致巨噬細胞中CXCL9（一種關鍵的T細胞趨化因子）的表達下降，同時增加促炎因子IL-6的表達，從而建立一個不利於免疫應答的炎症環境。
由於CXCL9水平降低，抗腫瘤的T細胞無法有效地募集並滲透進腫瘤內部；此外，癌細胞分泌的LCN2還與腫瘤內調節性T細胞的積聚呈正相關，這些細胞會進一步抑制效應T細胞的活性。
Papagiannakopoulos團隊在分析肺癌和胰腺癌患者腫瘤組織之後發現，LCN2的表達水平與腫瘤分級、T細胞浸潤減少、總生存期縮短，以及對免疫治療反應差呈正相關。從患者的生存來看，LCN2高表達與總生存期顯著縮短相關，在一個肺癌隊列中，LCN2低表達組的中位生存期為79個月，而LCN2高表達組的中位生存期為52個月。
在確定LCN2與癌症進展密切相關之後，Papagiannakopoulos團隊合成了抗LCN2抗體，並證實這個抗體有抗腫瘤活性，且能延長腫瘤小鼠的生存時間。值得注意的是，抗LCN2抗體能使對免疫治療耐葯的腫瘤恢復敏感性：在對PD-1抑製劑完全不響應的肺癌模型中，將抗LCN2抗體與PD-1抑製劑聯合使用，效果遠優於單一療法。
從腫瘤微環境來看，抗LCN2抗體治療後，原本缺乏免疫細胞浸潤的「冷」腫瘤內部出現了大量的效應T細胞，而且瘤內巨噬細胞從免疫抑制狀態轉變為抗腫瘤狀態（如降低IL-6水平，增加IFNγ濃度）。
總的來說，Papagiannakopoulos團隊的這項研究成果，闡明了細胞壓力感應與免疫逃逸之間的分子聯繫，並提出了一種極具潛力的新型聯合免疫治療策略，有望為肺癌和胰腺癌等癌症的治療打開新局面。
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參考文獻：
[1].Bossowski JP, Pillai R, Kilian J, et al. The integrated stress response promotes immune evasion through lipocalin 2. Nature. Published online February 18, 2026. doi:10.1038/s41586-026-10143-0
本文作者丨BioTalker
