我們的腸道中棲息著數以萬億計的微生物,它們就像個「小工廠」,會產生數千種獨特的小分子代謝物,包括短鏈脂肪酸、膽汁酸、膽鹼代謝物、維生素、氨基酸和神經遞質等等,這些代謝物會對宿主的健康產生深遠的影響。腸道菌群與腸道之間建立了一種雙向交流機制,它們同時又與中樞神經系統相互作用,共同構成了「微生物-腸-腦軸」。
腸道菌群及其代謝物通過大腦和外周系統對宿主健康產生全面的影響。一旦這些代謝物穿過腸道屏障,它們就能通過迷走神經或直接穿過血腦屏障,向大腦發送信號。腸道微生物代謝產生的這些有益物質也被稱之為「後生元」,它們就像是身體的「小助手」,可以改善多種疾病表型,調節腸道菌群平衡和優化代謝途徑。相反,當腸道菌群和後生元的平衡狀態被打破時,宿主就可能面臨一系列的健康風險,比如代謝性疾病、心血管疾病和神經系統疾病等等。
最近,γ -氨基丁酸(gaba)這一後生元備受矚目。在健康對照和肥胖個體之間,攜帶谷氨酸脫羧酶基因的細菌發生了明顯的變化,該酶負責將谷氨酸轉化為gaba。此外,從瘦人到代謝綜合征患者的糞菌移植中,gaba及其產生菌在血漿代謝物和細菌群落中呈現出最為顯著的變化。補充益生菌,比如乳酸桿菌和雙歧桿菌,可以促進腸道和大腦中gaba的增加。因此,gaba可能作為腸腦軸一個重要的後生元介質,發揮著調節宿主健康的重要作用。
gaba的代謝
gaba於1950年首次在大腦中被發現,多年後,它被認為是一種至關重要的抑制性神經遞質。gaba的功能重要性並不局限於大腦,有證據表明,它在腸道、膀胱、心臟、肺、卵巢和胰腺等外周組織中也具有重要意義。gaba濃度在大腦內較高,而大多數外周組織的gaba含量較低,約為腦內的1%。在外周器官中,gaba在胰腺中含量豐富,最近的研究表明胰腺gaba系統在保護胰腺和調節胰島素代謝中起著重要作用。
gaba的合成
gaba可由多種生物合成,包括人類、植物和細菌,其合成過程是在谷氨酸脫羧酶(gad)的作用下完成的。在這一過程中,吡哆醛-5′-磷酸(plp)作為維生素b6的活性形式,充當谷氨酸脫羧酶的輔助因子,催化谷氨酸轉化為gaba。在人類中,谷氨酸脫羧酶基因對於大腦功能至關重要,它們直接參與抑制性神經遞質gaba的釋放。谷氨酸脫羧酶的表達在轉錄和翻譯後水平受到調控,這對於維持谷氨酸和gaba之間的平衡至關重要。在植物中,谷氨酸脫羧酶被非生物脅迫(比如缺氧、高溫、低溫、乾旱和機械傷害)或生物脅迫(比如捕食和感染誘導的傷害)激活,以促進gaba的積累,幫助植物應對不利環境。在細菌中,谷氨酸脫羧酶的表達也受到特定條件的誘導,特別是在滲透脅迫下,無論是靜止期還是對數生長期,谷氨酸脫羧酶的表達都會顯著增加。
gaba的降解
在生物體內,gaba的降解過程是一個重要的生化途徑,在這一過程中,gaba轉氨酶發揮重要作用,它催化gaba的氨基轉移到α-酮戊二酸上,生成谷氨酸和琥珀酸半醛。隨後,琥珀酸半醛被琥珀酸半醛脫氫酶(ssadh)氧化為琥珀酸,並最終進入三羧酸循環,參與能量代謝。gaba轉氨酶在人類神經膠質細胞中高度表達,負責清除突觸釋放的gaba,將其轉化為谷氨酸,然後注入谷氨醯胺庫,從而維持神經遞質的穩態。
產生gaba的微生物
一些胃腸道細菌含有編碼谷氨酸脫羧酶的基因,使得它們具備產生gaba的能力。在人類腸道菌群中,雙歧桿菌、乳酸桿菌和擬桿菌是眾所周知的gaba產生菌。由於雙歧桿菌和乳酸桿菌所展現的益生菌特性,它們產生gaba的能力受到了廣泛的關注和研究。新出現的證據表明,擬桿菌可能是腸道菌群中通過調節gaba的產生影響心理健康的主要細菌屬。與雙歧桿菌和乳酸桿菌相比,擬桿菌也是人類腸道菌群中最豐富和最普遍的細菌屬之一。最近來自動物和人類研究的發現表明,心理健康障礙與谷氨酸-gaba代謝相關的腸道菌群失調之間存在密切的關聯,尤為引人注目的是,在心理健康障礙患者的腸道菌群中,擬桿菌的組成變化尤為顯著。
為了充分利用gaba的諸多健康益處,科研人員已經廣泛開展研究,致力於開發富含gaba的食品補充劑和發酵食品。近年來,研究的重點是尋找高產的gaba菌株並優化這些細菌的生長條件,以期實現gaba的最大化生產。
利用乳酸菌發酵蔬菜、肉類和水果,是保存食物和改善其膳食和感官特性的傳統且有效的方法。食品中豐富的營養物質為乳酸菌的生長提供了不可或缺的維生素和礦物質來源,這有助於微生物產生酶和其它代謝物。乳酸菌能夠高效、快速地將糖轉化為乳酸作為主要代謝產物,有助於發酵食品的保存。許多這些原料也含有大量的谷氨酸,這些谷氨酸可以被乳酸菌利用,在谷氨酸脫羧酶的作用下轉化為gaba,以增加對酸性條件的耐受性。人們已經從多種發酵食品中分離出多株具有gaba產生能力的乳酸菌,主要是乳酸桿菌,包括短乳桿菌、植物乳桿菌、副乾酪乳桿菌、布氏乳桿菌和瑞士乳桿菌,此外還包括一些鏈球菌、明串珠菌和魏斯氏菌。
為什麼微生物會產生gaba?
細菌,特別是那些擁有益生菌特性的細菌,它們具有表達谷氨酸脫羧酶基因的能力,可以產生gaba。然而,這些細菌為什麼要產生gaba呢?
據推測,gaba是在厭氧和酸性條件下產生的,使細菌能夠在這些極端環境中生存。在厭氧條件下,糖酵解過程在細胞質中悄然進行,一個葡萄糖分子被轉化為兩個丙酮酸分子,這一過程伴隨著nad+和adp向nadh和atp的轉化。接下來,丙酮酸被轉化為乳酸或其它有機化合物,包括乙酸、丁酸和丙酸,這一過程nadh會被利用並重新產生nad+,nad+會在後續的糖酵解過程中被循環利用。
細菌在發酵過程中產生的乳酸和其它酸會降低ph值,進而觸發細菌利用谷氨酸脫羧酶基因系統來應對這一變化。谷氨酸脫羧酶基因系統由gadb、谷氨醯胺酶、gadc(谷氨酸/gaba逆向轉運蛋白)和鉀離子通道組成,可以幫助細菌應對細胞內ph值的變化。由於ph值下降而激活的谷氨酸脫羧酶基因系統,會觸發gaba的產生。
為了產生gaba,外源性谷氨酸被谷氨酸/gaba逆向轉運蛋白轉運到細胞中,然後被谷氨酸脫羧酶轉化為gaba,同時消耗細胞內的h+離子,產生的gaba隨後通過逆向轉運蛋白釋放到細胞外。在細胞內,由於h+離子的消耗導致細胞質的ph值增加,而在細胞外,谷氨酸轉化為鹼性更強的gaba,導致細胞外ph值也略有增加。因此,gaba的釋放有助於細菌應對酸脅迫,這對於在酸性的胃腸道環境中定植和生存至關重要。
腸道中誘導gaba產生的食物因素
除了那些因含有能產生gaba的細菌而促進gaba產生的發酵食品外,一些研究人員還探索了其它可以誘導腸道中gaba產生的食物因素。如上所述,益生菌(雙歧桿菌和乳桿菌)以及腸道優勢菌群擬桿菌是人體腸道中主要的gaba產生菌,那麼任何能夠增加這些腸道細菌丰度的食物因素,都可能是誘導gaba產生的潛在食物因素。
除了眾所周知的益生元,比如低聚果糖,新興的研究表明,微生物衍生酶,比如蛋白酶、脂肪酶、澱粉酶和纖維素酶,也有可能作為益生元,來增加腸道中的益生菌數量。最近的研究表明,飲食中添加米麴黴來源的蛋白酶可以顯著增加大鼠盲腸中雙歧桿菌和乳酸桿菌的丰度,並且誘導多種後生元的產生,包括gaba,而在沒有添加蛋白酶的大鼠盲腸中沒有檢測到這些後生元。因為gaba並非組成蛋白質的氨基酸,因此它的產生很可能得益於益生菌雙歧桿菌和乳酸桿菌數量的增加。
此外,其它飲食因素,比如來自卡門柏青黴菌的脂肪酶(通常用於乳酪製作),也會導致大鼠盲腸中雙歧桿菌和乳桿菌的丰度增加。因此,麴黴菌和青黴菌產生的消化酶,可能通過增加腸道中產生gaba的益生菌雙歧桿菌和乳酸桿菌的丰度,來發揮類似益生元的作用,從而可能使它們有效地產生gaba。菊粉也是如此,它也能刺激腸道中gaba的產生。
gaba作為腸腦軸的介質
腸道菌群和gaba與心理健康和大腦功能的聯系
人們普遍認為,腸道菌群失調與人類健康密切相關,包括心理健康。腸道菌群通過各種機制影響宿主健康,包括代謝物的產生,也被稱作後生元,比如短鏈脂肪酸、多肽和氨基酸。在這些後生元中,gaba因其在神經系統中的重要作用以及與腸道菌群的顯著相關性而備受矚目。
研究表明,外周或循環中的gaba主要源自腸道菌群。在無菌小鼠中,血液和糞便gaba水平要低於擁有正常菌群的小鼠。另一項研究表明,萬古黴素處理的小鼠盲腸gaba水平明顯降低。口服能夠產生gaba的齒雙歧桿菌atcc 27678可以增加盲腸中的gaba水平,降低結腸特異性感覺神經元興奮性,這是導致腹痛的一般常見原因,而相比之下,不產生gaba的短雙歧桿菌ncimb8807則不具備這樣的效果。因此,gaba可能作為腸腦軸的一個重要調節因子,在維持腸道和大腦之間的健康聯繫中發揮至關重要的作用。
腸道菌群和gaba與神經系統疾病
精神分裂症、阿爾茨海默病和帕金森病等神經系統疾病都與腸道菌群失調有關。最近的一項研究顯示,與健康對照者相比,接受治療和未接受治療的精神分裂症患者的微生物多樣性指數都有所下降,韋榮球菌科、普雷沃氏菌科、擬桿菌科、紅蝽菌科的丰度增加,而毛螺菌科和瘤胃球菌科的丰度減少。此外,精神分裂症患者的腸道菌群中,與谷氨酸和gaba代謝有關的擬桿菌和鏈球菌的丰度較低,這一特徵尤為顯著。另外,給無菌小鼠移植精神分裂症患者的腸道菌群後,其海馬中的谷氨酸水平降低而gaba水平升高,表現出精神分裂症相關的行為特徵,這與其它涉及谷氨酸能功能減退的精神分裂症小鼠模型相似。
在阿爾茨海默病中,與正常對照者相比,患者的毛螺菌科、瘤胃球菌科、普雷沃氏菌科、奇異菌科、梭菌目、互養菌科、丹毒絲菌科和假單胞菌科的丰度增加,而泰茲勒氏菌屬(tyzzerella)和丹毒梭菌屬的丰度降低,這些微生物的變化與n-二十二碳六烯醯-γ-氨基丁酸、19-氧代雄甾-4-烯-3,17-二酮、三萜苷f和22-天使醯巴林苷c等代謝物的丰度降低顯著相關。布勞特氏菌屬是具有潛在益生菌特性的新功能細菌屬,它的相對丰度與阿爾茨海默病之間也存在因果關係。腦脊液中gaba作為布勞特氏菌屬依賴性精氨酸代謝的下游產物,其水平升高與阿爾茨海默病風險降低有關。
對於帕金森病,與健康對照相比,患者的阿克曼氏菌屬顯著增加,而乳酸桿菌顯著減少。此外,基底神經節gaba水平在姿勢不穩及步態困難(pigd)和震顫為主(td)這兩種帕金森病運動亞型中存在差異,其中td亞型的gaba水平可能低於pigd亞型,這可能表明td和pigd的病理生理機制存在差異。另外,使用戊糖片球菌進行治療,可以改善甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(mptp)誘導的帕金森病小鼠的腸道菌群失調並增加gaba水平。
腸道菌群和gaba與焦慮、抑鬱和壓力
長期暴露於酒精環境下,小鼠的腸道菌群會發生顯著變化,同時前額葉皮層中的gaba系統功能也會降低,從而導致焦慮樣行為。鼠李糖乳桿菌jb-1可通過增加海馬區gaba mrna的表達,改善應激誘導的小鼠焦慮和抑鬱樣行為。
高脂飲食誘導的代謝綜合征小鼠飲食中添加短乳桿菌dpc6108或dsm32386菌株,能夠顯著提升小腸內的gaba水平,這不僅可以改善小鼠在強迫游泳試驗中的抑鬱樣行為,還會降低靜息狀態下的應激激素皮質酮的水平。
此外,與健康個體相比,抑鬱表型個體的腸道中消耗gaba的微生物丰度更高,從而促進gaba的降解。在面臨壓力和焦慮的受試者中,埃氏擬桿菌的丰度降低與gaba合成減少有關,而補充益生菌調節腸道菌群,可以增加合成gaba的青春雙歧桿菌和長雙歧桿菌的數量,從而緩解壓力和焦慮相關的癥狀。
腸道菌群和gaba與癲癇
神經活性化合物(尤其是gaba)的失衡和腸道菌群失調是癲癇的兩個重要因素。在人類癲癇患者中,相較於每年癲癇發作4次以上的患者,那些每年發作不超過4次的患者糞便中雙歧桿菌和乳酸桿菌的含量更豐富,這些細菌會促進gaba的合成。
在犬類研究上,與對照組相比,癲癇組糞便中產生gaba的細菌(假單胞菌)和產短鏈脂肪酸的細菌(消化球菌科、瘤胃球菌科和厭氧短桿菌)以及與腦部疾病風險降低相關的細菌(普雷沃氏菌科)的丰度均顯著降低。
生酮飲食作為一種有效的癲癇治療干預手段,其機制之一在於通過調節腸道菌群來改善癲癇癥狀。在4-14天的治療中,生酮飲食可通過增加嗜黏蛋白阿克曼氏菌和副擬桿菌的數量,積極改變腸道菌群,在難治性癲癇發作模型中顯示出抗癲癇作用。生酮飲食搭配嗜黏蛋白阿克曼氏菌和副擬桿菌可顯著增加海馬gaba/谷氨酸的比值。耐葯性癲癇患者補充益生菌治療12周后,癲癇發作次數減少,血清gaba濃度升高。
腸道菌群和gaba與自閉症和多動症
有胃腸道疾病的自閉症患者腸道中梭菌的數量呈現出較高的水平。具體來說,與正常兒童相比,自閉症兒童中產β 2毒素的產氣莢膜梭菌的數量顯著增加,這表明這些潛在的機會致病菌可能在免疫系統尚不成熟或受損的情況下得以迅速繁殖。
最近的一項研究表明,與那些患自閉症風險較低的嬰兒相比,患自閉症風險較高的嬰兒的雙歧桿菌丰度有所減少,而梭菌和克雷伯氏菌的丰度則有所增加。此外,自閉症風險較高的嬰兒的糞便gaba水平要低於自閉症風險較低的嬰兒,而且糞便gaba水平與雙歧桿菌的數量呈正相關關係,與梭菌的數量呈負相關。
與健康兒童相比,自閉症兒童的糞便普雷沃氏菌、普氏棲糞桿菌和副流感嗜血桿菌的丰度較低,同時糞便gaba的濃度也較低。此外,gaba的前體物質,比如羧乙基-γ-氨基丁酸、谷氨醯脯氨酸、焦谷氨酸和γ -谷氨醯甘氨酸,在自閉症兒童中含量更高。
在多動症中,磁共振顯示多動症兒童大腦gaba濃度呈現顯著的降低趨勢。相比之下,成人多動症患者的皮質gaba濃度則呈現上升趨勢,因此,gaba水平可能與多動症患者的年齡因素密切相關。
最近的一項研究表明,多動症患兒在6月齡時腸道中大量減少的細菌大多是乳酸菌。由於乳酸菌是gaba的主要產生菌,因此多動症嬰兒腸道中乳酸菌的減少可能與gaba水平的降低之間存在某種關聯。
另一方面,在一項案例研究中,一名成年多動症患者體內發現了大量的青春雙歧桿菌、動物雙歧桿菌、短雙歧桿菌、長雙歧桿菌、卵形擬桿菌、單形擬桿菌、潰瘍梭桿菌、鳥腸球菌和雞腸球菌,糞菌移植可顯著降低這些細菌的丰度,從而緩解多動症的癥狀。值得注意的是,大多數這些細菌(雙歧桿菌、擬桿菌和腸球菌)都是眾所周知的gaba產生菌,這也進一步支持gaba可能與成人多動症之間存在正相關關係。因此,gaba可能在兒童和成人多動症發病機制中以不同的方式發揮作用。
總結
γ -氨基丁酸(gaba)作為一種抑制性神經遞質在中樞神經系統中起著至關重要的作用,這種神經遞質失衡與神經系統疾病(比如阿爾茨海默病和帕金森病)以及心理障礙(包括焦慮、抑鬱和壓力)有關。由於長期以來人們一直認為gaba不會穿過血腦屏障,循環gaba對大腦的影響被忽視了。
一般來說,gaba在血液中的含量極低,然而,新出現的證據表明,循環和大腦中gaba水平的變化與腸道菌群組成的變化有關。科學家們已經從人類腸道中成功分離出能夠產生gaba的細菌,比如乳酸桿菌、雙歧桿菌和擬桿菌,同時也在發酵食品中發現了具備同樣功能的細菌,比如乳酸桿菌、鏈球菌、明串珠菌和魏斯氏菌。
最近的研究表明,gaba可能是腸腦軸的後生元介質,gaba水平和腸道菌群組成的變化共同在維持心理健康方面發揮關鍵作用。gaba是腸道菌群與心理健康之間的中介,包括精神分裂症、阿爾茨海默病、帕金森病、焦慮、抑鬱、壓力、癲癇、自閉症和多動症。
補充益生菌和富含益生菌的產品可以改善神經系統疾病患者的認知功能,緩解焦慮、抑鬱和壓力,同時增加循環系統和大腦中gaba的可用性。除了益生菌,一些非典型的益生元食物因素,比如來源於麴黴菌和青黴菌的消化酶,也被證明可以促進益生菌數量的增加和腸道gaba的產生。使用誘導gaba產生的微生物和食物因素,將為神經和心理疾病的治療開闢全新的途徑。
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參考資料:
braga, j.d., et al. gamma-aminobutyric acid as a potential postbiotic mediator in the gut–brain axis. npj sci food (2024) 8:16.