【導讀】靜止是可逆的增殖停滯。調節靜止的多種機制，尚不完全清楚。CDK抑製劑p21Cip1/Waf1的高表達與非小細胞肺癌（NSCLC）的不良預後相關，而且在非轉化細胞中，p21會在複製應激後促進靜止。團隊測試了NSCLC細胞是否進入p21依賴性靜止，以及這是否對NSCLC細胞有利。
2024年12月20日，英國帝國理工學院臨床科學研究所AR Barr教授團隊在期刊《British Journal of Cancer》上發表了題為「Pro-survival roles for p21(Cip1/Waf1) in non-small cell lung cancer」的研究論文。研究結果表明，TP53野生型NSCLC細胞中存在p21依賴性靜止，並為這些細胞提供了生存優勢。在TP53野生型腫瘤中靶向p21功能，可為NSCLC患者的化療帶來更好的療效。
https://www.nature.com/articles/s41416-024-02928-9
p21與非小細胞肺癌
01
在NSCLC中，p21的表達是不均勻的，但腫瘤細胞內的p21表達往往高於周圍正常組織。人類蛋白質圖譜（www.proteinatlas.org）的數據表明，p21的高表達與肺癌患者的不良預後相關。由於野生型（WT）TP53保留在大約50%的NSCLC中，這些數據使團隊假設TP53WT NSCLC細胞可能具有促致癌或促生存的特性，這些特性可能與進入p21依賴性靜止期的能力有關。
這項研究旨在探討p21在NSCLC中的作用。團隊發現p21的高表達與預後不良相關，特別是在TP53WT而非TP53突變的NSCLC中。化療後，研究結果表明，一部分處於p21依賴性G1和G2停頓狀態的細胞是靜止的，而不是衰老的，因為這些細胞可以再次蘇醒並推動增殖。因此，依賴p21的靜止狀態可能會導致TP53WT NSCLC細胞的腫瘤複發，而將p21作為靶向藥物與化療相結合可以改善患者的預後。
p21的高表達與TP53WT NSCLC的不良預後相關。
p21缺失，使TP53野生型NSCLC細胞對化療敏感
02
接受吉西他濱治療的細胞在接受治療時處於G1期，在停滯於G2期或死亡之前完成了S期。然而，順鉑會形成DNA加合物並阻礙DNA修復，因此會影響所有細胞周期階段的細胞。大多數經順鉑處理的G1細胞停滯在G2階段或死亡，這可能是因為G1階段的細胞對順鉑的DNA損傷反應不足，因此進入了細胞周期。特別是在A549細胞中，在加入順鉑後處於G2的細胞中，約有1/3在p21依賴性G0/G1狀態下存活，而且在吉西他濱或順鉑處理後，處於任何狀態的細胞都能進入p21依賴性G2停滯狀態。
p21缺失，會使TP53野生型NSCLC細胞對化療敏感。
p21依賴性靜止，可能導致腫瘤複發
03
在最初一波藥物誘導的細胞死亡和數天的無增殖之後，p21WT細胞又開始增殖，這種現象在p21KO細胞中更為罕見。這種現象並不普遍，但會形成單個菌落，並最終重新定植到孔中。這些數據表明，p21可以在藥物治療後維持一個靜止的細胞池，從而推動細胞群的重新生長。
p21依賴性靜止，可導致腫瘤複發。
總結
04
1. p21的促生存特性：研究表明，CDK抑製劑p21在TP53WT（野生型TP53）非小細胞肺癌（NSCLC）中具有促進細胞生存的特性。
2. p21與複製應激：在複製應激下游，p21的表達促使NSCLC細胞在有絲分裂後進入靜止狀態，缺乏p21時，複製應激造成的DNA損傷會傳播到隨後的S期，導致細胞存活率下降。
3. p21依賴性靜止與藥物治療：p21依賴性靜止有助於藥物治療後腫瘤細胞的蘇醒，這可能影響TP53WT NSCLC患者的預後。
4. p21依賴性靜止的時間與化療保護：體外研究表明，p21依賴性靜止狀態的時間不足以提供化學保護，但在體內可能足夠長，以保護細胞免受化療的影響。
5. p21水平與細胞狀態：p21的表達水平是細胞處於靜止狀態並保留重新進入增殖周期能力的關鍵。
6. 靶向p21功能的策略：研究提出，在化療的同時靶向p21功能可以防止TP53WT NSCLC在化療後形成依賴p21的靜止細胞池，抑制p21功能可能阻止NSCLC細胞進入或促使細胞脫離p21依賴性靜止期，使其容易接受化療。
7. p21抑製劑的選擇：由於p21是一種內在無序蛋白，小分子抑製劑難以將其作為靶點，因此，肽抑製劑可能是最可行的選擇。
8. p21在靜止細胞中的作用：轉錄組分析表明，p21H高的靜止細胞富含編碼參與與細胞外環境相互作用的蛋白質的轉錄本，這可能是依賴p21的靜止細胞的共同特徵。
參考資料：
1.Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin 2013;63:11–30.
2.Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM. Lung cancer. N Engl J Med 2008;359:1367–80.
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