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在絕望中尋找希望！歷經多次基因檢測，終獲達拉非尼+曲美替尼靶向治療長生存碩果！
BRAF V600突變作為非小細胞肺癌（NSCLC）的少見靶點，往往與不良生存預後相關。在多個靶向藥物陸續獲批用於晚期NSCLC之際，BRAF V600突變NSCLC患者卻面臨著長期無靶向葯可用的困境。2022年3月，達拉非尼+曲美替尼雙靶治療方案在國內獲批肺癌適應症，終於為BRAF V600突變NSCLC患者帶來了長生存希望。
本期「少靶實戰薈」將分享一晚期NSCLC患者經過多次基因檢測最終檢出BRAF V600突變，接受達拉非尼+曲美替尼治療並獲得長達近4年無進展生存期（PFS）的病例。該病例由安徽省腫瘤醫院張秋君醫生提供，同時邀請安徽省腫瘤醫院潘躍銀教授進行點評。
病例簡介
➤基本情況
女性，57歲。
2017年4月因體檢發現「右下肺佔位」於復旦大學腫瘤醫院就診。術前評估ECT檢查示「骨轉移可能」，因家屬手術意願強烈於2017年4月14日行右下肺葉切除術。
➤輔助檢查
1.CT：右下肺佔位，最大徑1.7cm；
2.全身骨掃描：L3及左髖臼放射性攝取增高，骨轉移可能。
圖1. 基線肺部CT表現
➤術後病理
右肺中葉腺癌；EGFR基因第18、19、20、21外顯子未見肯定突變。
➤完善診斷
1. 右肺腺癌術後（T1N1M1 IV期，EGFR野生型，ECOG：1分）；2. 骨繼發惡性腫瘤；3. 室性期前收縮；4. 2型糖尿病。
治療經過
■ 1.兩次基因檢測皆為陰，輔助化療效果不佳
2017年4月-2017年8月期間，予培美曲塞+順鉑化療4周期，雙膦酸鹽護骨治療。患者擬行放療時複查骨ECT發現新發骨轉移，隨時有癱瘓風險；完善血液二代測序（NGS）結果全陰性。
圖2. 骨ECT複查與血NGS檢測結果
2017年8月-2018年4月期間，予培美曲塞單葯維持化療5周期，雙膦酸鹽護骨治療。但患者於2018年3月自覺雙下肢無力，進行性加重；4月雙下肢截癱，臍以下感覺消失。椎體磁共振檢查示腫瘤轉移。
■ 2.三次基因檢測終顯陽，雙靶方案斬獲4年PFS
2018年4月4日，接受局部病灶放療，並於2018年4月25日行胸椎後路減壓術。胸椎手術組織送檢基因檢測提示：BRAF V600E突變，PD-L1陽性細胞數＞50%。
更新診斷：1.右肺腺癌術後（T1N1M1 IV期，BRAF V600E突變，PD-L1＞50%，ECOG：3分）；2.骨繼發惡性腫瘤；3.室性期前收縮；4.2型糖尿病。
2018年5月-2022年3月期間，患者接受口服達拉非尼+曲美替尼治療。療效：骨病灶穩定，無新發骨轉移。
圖3. 達拉非尼+曲美替尼治療前後胸椎MRI變化
治療過程中患者左側髖骨疼痛逐漸加重，2020年11月PET-CT檢查示「左側髂骨軟組織密度影，考慮骨轉移」，遂接受左側髂骨轉移灶調強放療。
2022年2月，患者左髂部疼痛加重，軟組織灶增加，骨破壞較前明顯，病情進展。患者經達拉非尼+曲美替尼雙靶治療共獲得46個月PFS。
■ 3. 首診5年後再進展，化免聯合繼續生存接力
2022年3月5日起更換方案為帕博利珠單抗+培美曲塞+卡鉑聯合地舒單抗護骨治療，一周期後疼痛明顯好轉。2022年4月20日至今定期接受帕博利珠單抗治療。療效：PR。
圖4. 帕博利珠單抗治療後軟組織病灶變化
專家點評
■ 潘躍銀教授：達拉非尼+曲美替尼雙靶治療，創造BRAF突變肺癌患者生存新高度
世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）發布的2020年全球癌症統計數據顯示，我國肺癌新發病例高達近82萬，死亡人數超過71萬，佔全國癌症死亡總數的23.8%[1]。因此，BRAF突變雖是少見突變，由於我國肺癌患者基數較大，患者絕對數量可觀，不容忽視。
BRAF突變作為肺癌不良預後因子，患者通常具有更差的PFS和總生存期（OS），且傳統化療效果有限[2-5]。近年來火熱的免疫治療曾被寄予厚望，然而遺憾的是，雖然BRAF突變的患者整體PD-L1表達水平較高，但免疫治療並未明顯提高療效。歐洲IMMUNOTARGET研究中，免疫治療BRAF突變NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）僅24%，中位PFS僅3.1個月[6]。因此，如何為此類患者延長生存成為醫患雙方關注的焦點。
隨著精準靶向治療的發展，開啟了BRAF突變肺癌治療的全新篇章。達拉非尼+曲美替尼兩者聯合，可以從上下游同時阻斷BRAF和MEK，全面抑製劑MAPK上下通路形成，從而使病灶可以得到快速而顯著地緩解[7-8]。
達拉非尼+曲美替尼在起效時間、緩解深度、療效數據、安全性等多方面均展現出顯著優勢。全球註冊臨床研究BRF113928研究顯示，達拉非尼+曲美替尼一線治療BRAF V600突變晚期NSCLC患者的總緩解率（ORR）為63.9%，中位緩解持續時間（DoR）為15.2個月，中位PFS為14.6個月，中位OS達24.6個月，超過半數患者獲得了2年生存獲益，超1/5患者實現5年長生存。在經治患者中，達拉非尼+曲美替尼治療起效迅速，能夠有效控制腫瘤進展，且緩解時間長久：至首次緩解的中位時間為6周，ORR達68.4%，中位DOR 9.8個月，中位PFS 10.2個月，中位OS 18.2個月，約1/5患者實現五年長生存[9-11]。達拉非尼聯合曲美替尼雙靶一線二線治療均帶來顯著療效，開創了前所未有的生存高度。
2022年世界肺癌大會（WCLC）上公布的達拉非尼+曲美替尼治療中國BRAF V600突變晚期NSCLC患者的前瞻性臨床研究也獲得了一致的陽性結果[12]。而且，不論初治還是經治BRAF突變的NSCLC患者，獨立評審委員會（IRC）評估的ORR高達75%，DCR達到95%，提示該方案在中國人群中可能具有更優的獲益趨勢。基於該研究結果，達拉非尼+曲美替尼在國內獲批用於治療BRAF V600突變轉移性NSCLC患者，並且在獲批短短不到一年就進入新版國家醫保目錄，使更多患者有機會從精準靶向治療中獲益。
需要指出的是，精準治療，檢測先行。目前國內外指南一致推薦所有晚期或轉移性NSCLC患者均應進行BRAF分子檢測[13-17]。在臨床實踐中，全面、實時地了解患者的基因突變狀態，或許就能柳暗花明，為患者抓住新生希望，這也在上述病例的治療過程中得到了驗證。
上述病例為初診基因檢測陰性的轉移性非小細胞肺癌患者接受姑息手術和輔助化療後進展。在多次基因檢測後終於檢出BRAF V600突變，及時選用達拉非尼+曲美替尼雙靶方案治療並獲得了長達46個月的PFS，遠超臨床研究數據。且治療過程中，不良反應可控，總體耐受性良好。該病例的治療過程再次驗證了達拉非尼+曲美替尼治療的療效優勢，進一步夯實雙靶治療的獲益。
此外，該病例也提醒我們，雖達拉非尼+曲美替尼為BRAF V600突變晚期NSCLC患者帶來了更長生存，但耐葯仍是靶向治療難以避免的問題。未來期待開展更多研究，進一步明確達拉非尼+曲美替尼雙靶治療的耐葯機制，同時也希望更多新藥物、新聯合治療方案的探索為耐葯後治療帶來更多選擇。
點評專家簡介
潘躍銀 教授
中國科學技術大學附屬第一醫院 一級主任醫師，二級教授 ，博士生導師
江淮名醫 享受國務院特殊津貼
安徽省腫瘤醫院副院長
腫瘤學國家重點專科建設負責人
安徽省惡性腫瘤免疫治療研究中心負責人
安徽省藥物I期臨床試驗質控中心主任
藥物臨床研究機構執行主任
CSCO乳腺癌專家委員會副主委
CSCO轉化醫學專委會副主任委員
CSCO心臟安全專委會副主任委員
CSCO肺癌專家委員會常委
中國醫師學會腫瘤醫師分會常委、多學科專委會常委
國家衛健委藥物監測委員會委員
國家衛健委能力建設與繼續教育專委會委員
安徽臨床腫瘤學會理事長
安徽省醫學會腫瘤學分會候任主委
安徽省抗癌協會副理事長
《中華腫瘤雜誌》等雜誌編委
獲安徽省科技進步一等獎
病例提供專家簡介
張秋君 醫生
中科大一附院安徽省腫瘤醫院重點專科腫瘤生物治療科
安徽省臨床腫瘤學會腫瘤臨床研究專委會秘書
安徽省抗癌協會宮頸專委會委員
安徽省中西醫結合學會腫瘤專委會青年委員
安醫大腫瘤學碩士畢業，江蘇省人民醫院住院醫師規培經歷
安徽省公共營養師
主持中科大一附院院內青年科研基金一項
參與國際、國內多中心新葯GCP臨床研究60餘項，
曾獲「優秀規培生」「優秀住院總」「優秀研究醫生」等稱號，曾獲辯論賽優秀獎
主要研究方向：腫瘤的生物及免疫治療，擅長乳腺癌、肺癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、肉瘤等常見病及罕見病診治
參考文獻：
[1]Christopher Wild, Elisabete Weiderpass, Bernard Stewart. World Cancer Report Cancer research for cancer prevention (2020). International Agency for Research on Cancer.
[2]Barlesi F, Mazieres J, Merlio JP et al. Routine molecular profiling of patients with advanced non-small-cell lung cancer: results of a 1-year nationwide programme of the French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT). Lancet. 2016 Apr 2;387(10026):1415-1426.
[3]Kris MG, Johnson BE, Berry LD et al. Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006
[4]Paik PK, Arcila ME, Fara M et al. Clinical characteristics of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations. J Clin Oncol. 2011 May 20;29(15):2046-51.
[5]Davies H, Bignell GR, Cox C et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002 Jun 27;417(6892):949-54.
[6]J Mazieres et al. Ann Oncol. 2019 Aug 1;30(8):1321-1328.
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[9]Planchard D,et al. J Thorac Oncol.2022 Jan;17(1):103-115.
[10]Planchard D.et al. Lancet Oncol 2017;18:1307–16.
[11]Planchard D, et al. Lancet Oncol. 2016;17:984-993.
[12]Fan Yun, et al. EP08.02-052. WCLC 2022.
[13]NCCN NSCLC guideline 2023 V3.
[14]Updated version published 15 September 2020 by the ESMO Guidelines Committee.
[15]CSCO 非小細胞肺癌診療指南(2022).
[16]非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南(2021版)[J]. 中華病理學雜誌, 2021, 50(04):323-332.
[17]中華醫學會肺癌臨床診療指南（2022版）.
項目碼TML0009032；項目失效日2024-08-26
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