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大家聽到「人蔘」，第一反應是什麼呢？估計應該和奇點糕想法一樣——大補之物，能補氣血。那麼在腫瘤探秘的視角里，人蔘能不能用這個原理參與抗癌呢？別說，還真可以！
近日在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research期刊上，南京中醫藥大學曹鵬、曹萌團隊再度發表了利用人蔘來源納米顆粒（Ginseng-derived nanoparticles，GDNPs）助力癌症免疫治療的最新研究成果：GDNPs可藉助對腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）重編程，緩解腫瘤微環境中CD8+T細胞的耗竭狀態，給T細胞「補補氣血」，讓它們繼續努力抗癌[1]。
論文首頁截圖
南京中醫藥大學團隊已對GDNPs的抗癌效用進行了一段時間的探索，並在此前研究中證實，GDNPs可通過影響TAMs極化、重編程TAMs的細胞因子分泌，使腫瘤微環境更有利於免疫治療，甚至還能以此減少PD-1、TIM3等免疫檢查點分子的表達水平[2-3]，但它們的功效顯然還不止於此，要不怎麼說人蔘就是人蔘呢。
這回研究揭示的GDNPs給T細胞「補氣血」，原理則涉及到TAMs產生的精氨酸酶-1（Arg1），它是識別免疫抑制性M2型TAMs的標誌物[4]，也會直接參与促癌進程，在多種實體瘤中均有高表達，與患者預後不良相關[5]。研究團隊本次對小鼠結腸癌模型開展的單細胞測序也證實，腫瘤微環境中的ARG1主要就是由巨噬細胞產生的。
在細胞實驗中加入GDNPs處理後，伴隨著M2型TAMs向M1型的極化，腫瘤微環境中的ARG1水平也同步下降，相關代謝通路也發生了重編程。而ARG1水平的下降，還意味著微環境中的精氨酸降解減少，這對T細胞來說可是一大利好，它們的活性和免疫應答能力可是與精氨酸可及性顯著相關的，多吃一口精氨酸、戰鬥力就強一分。
果然，在GDNPs處理使精氨酸水平上升後，CD4+/CD8+T細胞的增殖抑制狀態就被解除了，它們的增殖能力是未處理組（同樣處於M2型TAMs影響下）的3倍，細胞表面PD-1、TIGIT等免疫檢查點分子的表達也大幅下降，一改之前病懨懨的耗竭狀態。
GDNPs處理有效激活了T細胞增殖能力和免疫功能
上述細胞實驗階段的發現，在隨後的小鼠實驗中也成功重現，GDNPs處理有效抑制了結腸癌模型小鼠的腫瘤生長，並能觀察到巨噬細胞及髓系來源的免疫抑制細胞（MDSCs）中ARG1水平下降，TAMs更多向M1型極化（表現為M1/M2比值上升），T細胞激活和增殖狀態更好，免疫檢查點表達水平下調及相關轉錄因子改變（如Eomes、Tox被抑制）等。
進一步對T細胞專門開展的單細胞測序分析，則證實了GDNPs給耗竭T細胞「補氣血」的功效：在GDNPs處理後，CD8+耗竭T細胞的細胞毒性和趨化因子相關基因表達水平均顯著上調，提示更好的激活狀態和抗癌戰鬥力，而這種調控在分子機制層面主要基於mTOR-轉錄因子T-bet信號軸，GDNPs處理或直接補充精氨酸均可將其激活。
一圖總結論文核心發現
此前南京中醫藥大學團隊開展的研究中，就嘗試利用GDNPs與PD-1抑製劑協同，實現「中西醫結合抗腫瘤」，本次研究則進一步補全和拓寬了GDNPs的起效機制和關鍵環節，希望這套中西合璧的戰術能發揚光大，早早幫患者「扶正固本」，用「補足氣血」的T細胞迎戰癌症吧。
參考文獻：
[1]Lv Y, Li M, Weng L, et al. Ginseng-derived nanoparticles reprogram macrophages to regulate arginase-1 release for ameliorating T cell exhaustion in tumor microenvironment[J]. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 2023, 42: 322.
[2]Cao M, Yan H, Han X, et al. Ginseng-derived nanoparticles alter macrophage polarization to inhibit melanoma growth[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2019, 7(1): 326.
[3]Han X, Wei Q, Lv Y, et al. Ginseng-derived nanoparticles potentiate immune checkpoint antibody efficacy by reprogramming the cold tumor microenvironment[J]. Molecular Therapy, 2022, 30(1): 327-340.
[4]Arlauckas S P, Garren S B, Garris C S, et al. Arg1 expression defines immunosuppressive subsets of tumor-associated macrophages[J]. Theranostics, 2018, 8(21): 5842.
[5]Ma Z, Lian J, Yang M, et al. Overexpression of Arginase-1 is an indicator of poor prognosis in patients with colorectal cancer[J]. Pathology-Research and Practice, 2019, 215(6): 152383.
本文作者丨譚碩
