眾所周知，癌症是人類健康的第一「殺手」。雖然近十多年來，癌症治療領域捷報頻傳，不斷有患者延長了生存期，但這些進展依然沒能改變「談癌色變」的局面。其中最主要的原因之一是癌症轉移，即癌細胞從原發腫瘤擴散到身體其他器官。
作為惡性疾病，癌症很容易通過血液和淋巴液等途徑發生轉移。因此，大多數癌症患者最終死於轉移。如果能阻斷轉移就可以顯著提高患者的生存率。然而，到目前為止，開發抗轉移療法困難重重，因為轉移過程是如何在複雜的腫瘤發生級聯中被觸發的仍然難以捉摸。
近日，發表在《Nature Genetics》上的一項新研究中，來自英國劍橋大學癌症研究所的研究團隊發現鈉離子通道調節惡性和正常上皮細胞向血液中脫落，並向遠處器官轉移。這一過程獨立於腫瘤形成。因此，轉移不僅發生在癌細胞中，也會發生在健康細胞中。該研徹底究改變了目前圍繞癌症轉移的思考方式。
由於轉移被認為是一個完全異常的過程，僅限於惡性組織，因此長期以來，科學家們的注意力一直集中在識別基因突變作為癌症轉移的驅動因素上。
在這項新研究中，研究人員將鈉泄露通道非選擇性蛋白（NALCN）確定為癌症轉移和非惡性細胞遷移的一個關鍵調節因子。NALCN負責維持靜息膜電位的背景鈉泄漏傳導。調節可興奮組織的關鍵功能，例如呼吸和晝夜節律；而且，NALCN的功能獲得突變與神經系統疾病有關。然而，對於NALCN在非興奮性組織中的作用科學家們仍知之甚少。
在癌症基因組圖譜中的10022例人類癌症中，NALCN的非同義突變在胃癌、結直腸癌、肺癌、前列腺癌和頭頸癌中富集。這些癌症還包含缺失、無義和移碼突變，頻率與TP53中觀察到的人類癌症的頻率非常相似。這表明NALCN可能是一種腫瘤抑制因子。
為了研究NALCN功能喪失如何影響實體組織中癌症的發生和進展，研究人員培育了攜帶條件NALCN等位基因的小鼠，並誘導其小腸、肝、肺、唾液腺、前列腺、子宮、皮膚和胃發生腫瘤。相同數量的野生型健康小鼠作為對照組。
實驗結果顯示，從小鼠的胃、腸或胰腺腺癌中刪除NALCN並沒有改變腫瘤的發生率，但會顯著增加循環腫瘤細胞 (CTC) 和轉移瘤的數量。用釓（一種NALCN通道阻滯劑）治療這些小鼠同樣增加了CTC和轉移。
當從健康小鼠中刪除NALCN後，導致其上皮細胞以與荷瘤小鼠相同的水平脫落到血液中。這些細胞被轉移到遠處器官並形成正常的結構，包括肺上皮、腎小球和腎小管。例如，來自胰腺的健康細胞被遷移到了腎臟，在那裡它們變成了健康的腎細胞。
這表明，NALCN負責調節惡性和正常上皮細胞向血液中脫落，以及向遠處器官的轉運，被轉移的細胞隨後分別形成轉移性癌症或正常組織。
總之，這項研究徹底改變了目前人們對癌症轉移的看法，表明NALCN可以獨立於癌症調節實體組織的細胞遷移，並將這一過程與腫瘤發生區分開來。這些觀察結果對於理解上皮細胞在健康和疾病中的轉運以及確定抗轉移治療的新靶點具有深遠的意義。
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https://doi.org/10.1038/s41588-022-01182-0
