2022年11月23日23:09:14 健康 1743

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術後複發的晚期腎癌患者，如何選擇更合適的治療方案？

近年來，晚期腎癌診療快速發展，靶向治療藥物日益豐富，顯著改善了患者的生存時間和生活質量，成為晚期腎癌的重要治療手段。與此同時，隨著免疫治療在腎癌領域的快速發展，使臨床治療手段更加多樣化。在臨床實踐中，如何為不同的晚期腎癌患者制定合適的治療方案，已成為臨床關注的熱點。本文由龍岩市第一醫院腫瘤內科詹穎主任團隊的盧翠萍教授帶來的一例左腎透明細胞癌（ccRCC）術後複發並雙肺、胸腰椎多發轉移（IMDC高危）病例，分享診療過程及相關依據和臨床思路，以期為晚期腎癌個體化綜合治療和全程管理提供借鑒和參考。

【聲明：會議中涉及的病例分享和討論僅為教育和交流用途，不涉及會診和干預診療。相關診療決定由醫生根據患者情況獨立作出。】

病例簡介

基本信息

一般情況：男性，53歲，無腫瘤家族史。

主訴：2020年2月，患者因出現「腰背部疼痛加劇、雙下肢不能站立，排尿、排便困難」，輪椅入本院。

現病史：

2018年5月，患者因反覆肉眼血尿發現「左腎腫物」，就診廣州珠江醫院並行手術切除，術後病理「腎透明細胞癌」，術後未特殊治療。

2019年4月，本院胸腹部CT：1.左腎癌術後，左腎區多髮結節、團塊影（累及左側膈肌、腰大肌及豎脊肌）；2.右肺下葉多髮結節、團塊影：轉移可能。

圖1. 2019年4月胸腹部CT檢查結果

體格檢查：KPS評分<70分，左腎區叩擊痛明顯，胸11-L3椎體壓痛、叩擊痛陽性；雙下肢肌力3級，肌張力正常，雙下肢分離性感覺障礙。

輔助檢查：

血常規：白細胞（WBC）5.6g/L，血紅蛋白（HGB）94g/L↓，中性粒細胞（N）2.18g/L，血小板（PLT）359g/L。

生化：鈣（Ca）2.65mmol/L↑，鹼性磷酸酶（ALP）155IU/L。

胸腹部CT：雙肺多發轉移，較前增多、增大；腎區腫塊較前進一步增大。

頭顱+胸腰椎MR：胸11-腰3椎體及附件骨轉移，累及椎旁軟組織，部分侵犯椎管及左側椎間孔，相應神經根受侵，脊髓受壓且信號異常；頭顱未見異常。

圖2. 2020年2月影像學檢查結果

診斷

左腎透明細胞癌（T1N0M0 I期）術後複發並雙肺、胸腰椎多發轉移（IMDC預後評分：高危）；脊髓壓迫綜合征。

一線治療：舒尼替尼聯合免疫治療，PFS 4個月

治療方案：2020年2月20日，患者開始口服「舒尼替尼50mg qd（4/2方案）」靶向治療，2020年2月18日至5月5日聯合卡瑞利珠單抗免疫治療4療程；2020年3月3日開始胸腰椎轉移灶局部姑息性放療，予GTV-P 3000CGY/10F；腰背部疼痛明顯，配合口服羥考酮緩釋片80mg Q12H止痛。

不良反應：治療中出現1級腹瀉，3度血小板減少，PLT 47g/L。

複查增強CT（2020年6月21日）：1.左腎惡性腫瘤術後，左腎區多髮結節、團塊影，考慮複發可能，較前相仿；2.雙肺多發轉移瘤，較前增大；3.左側胸腔積液伴左肺下葉膨脹不全，較前明顯；4.下胸椎、上腰椎骨質破壞並周圍軟組織腫脹，較前相仿；5.頭顱CT平掃未見異常。

療效評估：PD。

圖3. 2020年6月21日影像學檢查結果

二線治療：阿昔替尼聯合免疫治療，PFS>29個月

治療方案：患者於2020年6月20日開始口服阿昔替尼5mg bid靶向治療，並繼續配合PD-1免疫治療。

療效評估：治療2個月後（2020年8月28日）複查CT見肺部病灶、左腎區病灶較前縮小，療效評估PR。羥考酮緩釋片劑量逐漸減少，治療4個月後停止口服止痛藥。患者能站立行走，排尿、排便恢復正常。

不良反應：治療過程中見血壓升高，口服降壓藥可控制；未見蛋白尿等不良反應。

圖4. 二線治療前及治療期間影像學檢查結果

病例總結

腎癌是我國常見的泌尿系統惡性腫瘤，且發病率呈逐年上升的趨勢。近些年腎癌診療快速發展，從細胞因子時代到靶向治療時代，如今已進入免疫聯合治療時代。與此同時，晚期腎癌患者分層而治的診療模式愈加凸顯其重要性。本例患者為左腎透明細胞癌術後複發並雙肺、胸腰椎多發轉移（IMDC高危），在臨床實踐中該如何為其制定個體化、精準化的綜合治療策略呢？

IMDC高危人群，一線治療該如何選擇？

研究顯示，抗血管生成治療能使異常的腫瘤血管系統正常化，來增加免疫效應細胞的浸潤，即將免疫抑制的腫瘤微環境轉為免疫增強的腫瘤微環境。也就是說，血管正常化可提升免疫治療的療效，這為免疫聯合抗血管生成奠定了理論基礎。而且，JAVELIN Renal 101、KEYNOTE-426等多項國際大型隨機對照研究顯示，與血管內皮生長因子受體（VEGFR）TKI單葯相比，免疫檢查點抑製劑（ICI）+TKI聯合一線治療顯著提高晚期腎癌生存獲益；尤其是IMDC高危人群，靶免聯合治療的生存獲益更大^[1,2]。在2022年美國臨床腫瘤學會泌尿生殖系統腫瘤年會（ASCO-GU）上發布的一項真實世界研究對雙免（IO-IO）、靶免（TKI+IO）和單靶（TKI）不同治療模式下的生存獲益進行了分析，結果發現TKI+IO一線治療的生存獲益更大，能夠更好地改善治療結局^[3]。

2022年V3版美國國家綜合癌症網路（NCCN）指出，晚期腎癌已進入免疫聯合時代，並且一線靶免聯合治療高危人群獲得指南的優選推薦^[4]。另外，2022版中國臨床腫瘤學會（CSCO）指南指出，轉移性腎癌根據MSKCC或IMDC預後模型分為低危、中危、高危，相應人群具有不同的生物學特點，越來越多的證據顯示，需要進行分層治療，低危人群更適合靶向治療，而中高危人群治療難度大，可能需要聯合免疫治療^[5]。

據此，本例左腎透明細胞癌術後複發並雙肺、胸腰椎多發轉移（IMDC高危）患者一線使用PD-1抑製劑+舒尼替尼聯合治療。此外，雖然傳統觀念認為腎癌對放化療不敏感，但隨著放療技術的發展，放療在腎癌中的價值也得到體現，尤其在腦轉移、椎體轉移的患者，局部姑息放療聯合靶免，可獲得較好緩解。因此，該患者在一線靶免聯合治療期間，接受了胸腰椎轉移灶局部姑息性放療。但遺憾的是，在4個月後複查發現，該病例雙肺多發轉移瘤較前增大，左側胸腔積液伴左肺下葉膨脹不全較前明顯，腫瘤PD。

需要指出的是，儘管靶免聯合治療已獲得了國外指南的推薦，然而目前ICI在國內均未能獲批腎癌一線治療適應證，這對臨床治療方案的制定帶來了一定的限制。一線靶免聯合治療的中國真實世界研究情況如何，未來還需更多探索。

一線靶免治療進展後，二線選擇什麼方案更合適？

腎癌發生與VHL基因的功能缺失有關，該基因的功能缺失導致VEGF通路調節異常，使晚期腎癌成為一種富血管腫瘤。臨床前研究顯示，TKI治療後進展的晚期腎癌仍有血管持續生成，腫瘤對VEGF信號通路抑制仍具有敏感性，VEGFR是重要的治療靶點。

國際多中心III期INTORSECT研究顯示，轉移性腎細胞癌患者舒尼替尼治療疾病進展後，序貫VEGFR-TKI較mTOR抑製劑顯著延長OS（16.6個月 vs 12.3個月）^[6]。一項捷克真實世界研究（RENIS）納入2007年6月至2018年2月間使用常見的序貫治療方案（包括舒尼替尼-阿昔替尼、舒尼替尼-依維莫司、培唑帕尼-依維莫司和培唑帕尼-舒尼替尼）的共745例轉移性腎細胞癌患者的數據，分析發現其他序貫治療方案的OS均不如舒尼替尼一線耐葯後序貫阿昔替尼治療的方案^[7]。而且，SWITCH研究顯示，TKI-TKI序貫治療不存在毒性累積，主要3/4級不良事件發生率無增加。此外，在2022年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上公布的KEYNOTE-426等研究最新結果提示，免疫或免疫聯合治療是TKI治療失敗後的重要選擇，而TKI作為免疫治療失敗後的序貫治療依然繼續獲益^[8,9]。

阿昔替尼是新一代口服VEGFR抑製劑，對VEGFR-2抑制作用更強；而且，阿昔替尼對VEGFR-2選擇性高，脫靶效應低，不易引起相關不良事件。經綜合考量後，該患者採用阿昔替尼聯合PD-1抑製劑二線治療。治療2個月後，複查CT發現肺部病灶、左腎區病灶較前縮小，療效評估為PR；治療4個月後，患者停止口服止痛藥，能站立行走，排尿、排便恢復正常。截至2022年11月，該病例已經達到接近臨床完全緩解（CR），PFS長達29個月，並有望更長生存獲益。而且，治療過程中，患者的耐受性可，僅發生血壓升高，口服降壓藥可控制。由此可見，在真實世界中，阿昔替尼+PD-1抑製劑二線治療能夠顯著改善晚期腎癌患者的生存時間和生活質量，同時安全性良好，是臨床上的優選治療方案。

雖然當前晚期腎癌的二線治療選擇逐漸豐富，但目前臨床上仍有諸多問題需進一步探索，比如是否需要增加基因檢測來尋找有效的生物標記物、指導治療選擇。未來期待隨著更多臨床研究的開展以及臨床用藥經驗的積累，不斷提高晚期腎癌患者的綜合獲益。

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