2022CSH | 趙明峰教授：CAR-T細胞治療急性髓系白血病的研究進展

2022年10月07日02:38:42 健康 1386

中華醫學會第十七次全國血液學學術會議於2022年9月23-25日在上海盛大開幕，以「尊重、傳承、協作、創新」為主題，特邀國內外著名專家共話血液疾病領域的最新進展。在本次大會上，天津市第一中心醫院趙明峰教授以「CAR-T細胞治療AML臨床應用現狀及新靶點CD312的研究」為題，從CAR-T療法在急性髓系白血病（AML）領域的現狀和各靶點發展等方面進行了講解。

CAR-T療法在AML中的應用現狀

AML是成人最常見的急性白血病，約佔所有白血病的60%，目前AML治療的主要措施包括化療、靶向治療和造血幹細胞移植（HSCT）。複發/難治性（R/R）AML患者的預後較差，移植後複發率高，需要新藥物和新方案改善這類患者的長期生存。CAR-T療法的飛速發展為AML患者提供了新的治療選擇，但相較於急性淋巴細胞白血病（ALL）、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和多發性骨髓瘤（MM），AML的CAR-T療法進展相對較慢，相對不成熟，仍處於起步階段，既往報道的臨床靶點包括CD33、NKG2D、LeY、CD123、CLL-1等。趙明峰教授表示，目前CAR-T療法的瓶頸包括抗原逃逸、靶外毒性、缺乏特異性抗原和微環境的免疫抑制等，因此新靶點的發現、CAR-T聯合靶向藥物、多靶點CAR-T療法試驗等，都在努力攻克上述問題。

CAR-T療法在AML中的研究進展

靶向CD123 CAR-T療法

CD123是一種膜結合蛋白，在AML腫瘤細胞和白血病幹細胞等細胞中過表達，參與細胞的增殖與分化。2018年美國血液學年會（ASH）報道了一項靶向CD123 CAR-T療法的療效結果，該研究中4/6例AML患者接受治療後達到完全緩解（CR）；但包括趙明峰教授團隊在內的很多研究者，未能在後續試驗中重複出如此好的療效結果。基於此，有研究者在體外試驗中發現，阿扎胞苷或地西他濱聯合靶向CD123 CAR-T療法能夠增強CAR-T細胞的殺傷力。趙明峰教授表示，儘管靶向CD123 CAR-T療法在AML中的療效結果未能在眾多試驗中重複出來，但由於母細胞性漿細胞樣樹突狀細胞腫瘤（BPDCN）高表達CD123，因此靶向CD123 CAR-T療法在BPDCN治療中取得了顯著的療效結果。

靶向CLL-1 CAR-T療法

CLL-1是II型跨膜糖蛋白，存在於大多數AML原始細胞中，而正常造血幹細胞（HSC）不表達CLL-1。2021年Clinical Cancer Research發表了靶向CLL-1 CAR-T療法首次用於4例R/R AML患兒的療效數據，結果表明3例能達到MRD陰性（MRD^-）CR。趙明峰教授團隊2022年在Journal of Hematology Oncology雜誌上報道了靶向CLL-1 CAR-T療法聯合利妥昔單抗作為開關在R/R AML成人患者中的療效結果。該研究納入了10例患者，中位CLL-1 CAR-T細胞轉染效率為50.53%（23.98%-73.14%），中位輸注劑量為1.5x10⁶/kg（1~2x10⁶）；其中7例達到CR或血液學不完全恢復的CR（CRi），中未隨訪173天，6例患者存活；6例患者CAR-T後能橋接HSCT，4例最後一次隨訪時仍處於MRD^-CR。對於安全性結果，9/10例患者均出現3/4級中性粒細胞缺乏，所有患者均出現了細胞因子釋放綜合征（CRS）。趙明峰教授總結道，靶向CLL-1 CAR-T療法在R/R AML患者中是相對安全有效的，但由於中性粒細胞表面存在CLL-1，靶向CLL-1 CAR-T療法後粒細胞缺乏發生率較高；此外多個具體病例表明，橋接HSCT是挽救由於脫靶毒性導致的粒細胞缺乏的有效治療手段，且能使患者的長期生存獲益。

靶向其他靶點的CAR-T療法

siglecs家族是在造血細胞中廣泛表達的細胞表面受體超家族，與人類免疫細胞的抑制信號相關。趙明峰教授講解道，siglecs-3（CD33）在正常造血幹細胞和祖細胞上表達，因此靶向CD33 CAR-T療法毒性相對較大，但後續對靶向CD33 CAR-T產品的不斷優化，使其能夠用於AML治療領域。2021年ASH大會上發表了一項靶向CD33 CAR-T療法用於R/R AML患者的1/1b期臨床試驗結果。該研究表明在病情可評估的6例患者中，3例達到整體緩解，總緩解率（ORR）為50%。2021年Journal of Hematology Oncology雜誌上發表了一項靶向CD38 CAR-T療法在allo-HSCT後複發AML患者中的療效結果。該研究納入了6例移植後複發的AML患者，4例接受靶向CD38 CAR-T療法後達到CR或CRi。趙明峰教授表示，目前在研究的還有CD7、siglec-6等靶點，期待以後會有更好的研究數據。CAR-T產品的個體化選擇在AML治療中更為重要，例如，儘管CD19是B細胞表現抗原，但腫瘤細胞表達CD19的AML患者接受靶向CD19 CAR-T療法後，能順利達到MRD^-CR並橋接HSCT。

雙靶點CAR-T療法

2020年EHA大會上公布了一項靶向CLL-1和CD33雙靶點CAR-T療法在AML中的療效結果，該研究納入的9例患者中，7例達到MRD^-CR；6例能順利橋接HSCT。趙明峰教授表示，雙靶點CAR-T療法有望為AML患者的療效帶來進一步的提升，目前趙明峰教授團隊正在探索CD123和NKG2D雙靶點CAR-T療法在AML中的療效和安全性，期待有更好的數據結果。

總結

AML的CAR-T療法總體處於早期探索階段，但是已經有了突破，如靶向CLL-1 CAR-T療法和雙靶點CAR-T療法等。對於新靶點的探索，趙明峰教授團隊在體內外試驗中發現靶向CD312 CAR-T療法有著很好的療效，計划進一步開展相關臨床試驗，希望能取得更好的數據結果。