撰文 | Qi
胰高血糖素樣肽1（GLP1）是一種腸促胰島素激素，通過其受體GLP1R來誘導胰島素分泌，但體內DPP-4對GLP1的迅速降解限制了其在肥胖症和2型糖尿病（T2D）的治療潛力。GLP1R激動劑——利拉魯肽（liraglutide）的氨基酸序列與GLP1有97%的相似性，所攜帶的額外的白蛋白結合脂肪酸側鏈可減少DPP-4對其的切割並延長其半衰期【1, 2】。利拉魯肽可減少食物攝入、增加脂肪酸氧化，並誘導體重減輕，已被批准作為患或未患T2D個體的抗肥胖治療【3】。大量研究表明利拉魯肽可以在微血管水平，或在腦室周圍器官（CVOs）如正中隆起（ME）或後極區（AP）穿過血腦屏障（BBB）抵達下丘腦內側基底部的靶細胞來調節能量代謝，但確切的運輸路線仍然未知【4, 5】。
然而，手術切除AP並不能影響利拉魯肽的藥效。研究人員發現在ME中，一種成為「tanycytes」的高度特化的室管膜膠質細胞能夠充當「守門人」，將瘦素和生長素釋放肽等代謝信號轉運到腦脊液【4, 6】，考慮到這群細胞可以通過ME毛細血管的有孔內皮壁與血源性營養物質和激素直接接觸【7】，那麼是否也可以介導利拉魯肽進入下丘腦內側基底部，從而使其能夠調節能量穩態呢？
近日，來自法國EGID的Vincent Prevot團隊和Caroline Bonner團隊在Cell Metabolism雜誌上合作發表了一篇題為Tanycytes control hypothalamic liraglutide uptake and its anti-obesity actions 的文章，他們證明利拉魯肽能夠繞過血腦屏障，通過tanycytes穿梭到下丘腦中的靶細胞。如果選擇性沉默tanycytes中的GLP1R或通過肉毒桿菌神經毒素表達抑制tanycytic轉胞吞作用，會阻礙利拉魯肽的轉運並阻斷其對食物攝入、體重減輕和脂肪酸氧化等抗肥胖作用。總之，描繪了利拉魯肽的運輸路線，強調了tanycytes作為代謝穩態關鍵「守門人」的地位。
為了在進入大腦的過程中「捕獲」利拉魯肽以確定其運輸路線，研究人員通過頸靜脈內給葯並對它進行了熒游標記。有趣的是，在注射後60 s，利拉魯肽沒有穿過BBB的微血管內皮細胞，而是通過ME的有孔血管外滲，短暫的出現在下丘腦弓狀核腹正中（vmARH）的tanycytes和神經元胞體中。隨後，他們利用transwell系統中的原代培養物研究了tanycytes在利拉魯肽轉運中的作用，體外脈衝追蹤實驗顯示125I-利拉魯肽被tanycytes快速吸收，若去除放射性標記底物，其胞內濃度立即下降。
為了確定tanycytes的轉胞吞作用是否介導利拉魯肽誘導的下丘腦神經元激活，研究人員利用了能特異性抑制SNARE介導的胞吐作用的、表達肉毒桿菌毒素血清型B輕鏈（BoNT/B）的小鼠模型，將重組蛋白TAT-Cre注射到BoNTB-EGFPloxP-STOP-loxP小鼠的第三腦室來實現tanycytes中的BoNT/B表達【8】，簡稱為「iBot」小鼠。值得注意的是，與對照組相比，在靜脈注射利拉魯肽之後，並未能顯著誘導iBot小鼠下丘腦神經元中的cFos（神經元激活標誌物）表達，說明阻斷tanycytes中的囊泡運輸會減弱下丘腦中利拉魯肽介導的神經元激活，並證實利拉魯肽是通過tanycytes的轉胞吞作用進入下丘腦。
接下來，研究人員進一步探索利拉魯肽在iBot小鼠中的抗肥胖作用。利拉魯肽能顯著降低對照組小鼠的食物攝入、促進與脂肪酸氧化增加相關的體重減輕和脂肪量減少，相反，在iBot小鼠中這些效應均被消除。為了確定tanycytes中的GLP1R表達是否在這一過程中發揮作用，研究人員利用shRNA沉默Glp1r表達，與iBot小鼠一樣，Glp1rTanycyteKD小鼠對利拉魯肽對食物攝入、體重減輕和脂肪酸氧化的影響具有抗性。
迄今為止的研究雖然證明利拉魯肽對減肥的影響，但並未指明其進入大腦的確切途徑。這項工作表明，血源性利拉魯肽並非由不表達GLP1R的內皮細胞介導穿過BBB，而是通過tanycytes的轉胞吞作用直接作用於下丘腦中的靶神經元以調節能量穩態，強調了這群細胞的關鍵「橋樑」作用。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.06.002
製版人：十一
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