為何抗病毒藥物不能像抗生素那樣廣譜？｜老梁說葯

編者按：

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讀者：新冠疫情席捲全球，為什麼人類暫時還沒有像開發抗生素一樣開發出廣譜高效抗病毒的藥物？

老梁：在回答這個問題之前，我們把「廣譜」的定義先明確一下。

廣譜抗生素大家了解比較多，傳統上它是指作用於革蘭氏陽性和革蘭氏陰性這兩個主要細菌類別的抗生素，現在泛指對多種引起疾病的細菌有殺滅或抑制作用的抗生素。我們熟知的許多抗生素，像早期的青黴素，後來的碳青黴烯和頭孢菌素，都屬於廣譜抗生素。

廣譜抗病毒藥物，大家好像不太了解，有人甚至沒有聽說過，這也不奇怪。廣譜抗病毒藥物也是已知的，它是指能夠抑制多種病毒入侵和複製的藥物。廣譜抗病毒藥物確實不多，1986年上市的利巴韋林（Ribavirin）可以算一個，可用於治療RSV（呼吸道融合病毒）感染、丙型肝炎和一些病毒性出血熱。

事出有因

當年佛萊明偶然發現青黴素，並不知道它的作用機理，但卻有相當廣譜的殺菌功效，因此取得了巨大的成功。後來機理搞清楚了，它作用於細菌的細胞壁，抑制肽聚糖（peptidoglycan）的合成，很多種細菌都有同樣的合成途徑，而包括人類在內的哺乳類只有細胞膜，沒有細胞壁。所以青黴素可以殺死很多細菌，卻對人畜基本無害。

有了這個先例，後續的抗生素研發就要跟青黴素去做比較。如果一個抗生素不是廣譜，而是針對某一種特殊的細菌，雖然也有需求，但其市場不會很大，追求「重磅炸彈」藥物的跨國企業就會敬而遠之，留給了夾縫生存的小公司。

反過來，最早的實驗性抗病毒藥物是1960年代開發的，用於治療皰疹病毒感染，當時也不知道它的作用機理，而是通過傳統的試錯方法發現的。到了1980年代，當病毒的遺傳序列被逐步揭開時，研究人員開始了解病毒入侵與複製的原理，並開始考慮如何阻斷這些過程。於是，我們有了抗病毒的蛋白酶抑製劑、聚合酶抑製劑，等等。它們都是針對某一種病毒的蛋白研發出來的，藥物的特異性都很好（不好的都被剔除了），不會有多少交叉活性。

市場需求

是不是製藥公司都不想研發廣譜的抗病毒藥物呢？當然不是，因為廣譜抗病毒藥物的市場需求顯然是巨大的。

就拿我們眼下的新冠疫情來說，特效藥不可能事先準備好，從頭研發也肯定來不及。但是如果哪一家葯企有一款廣譜的抗病毒藥物，對新冠病毒有顯著的抑制作用，就不至於讓疫情造成如此巨大的人員損失，由此引發的次生災難也不會如此嚴重。

在這種情況下，社會對於這家葯企的回報也一定非常豐厚。我們相信默克老先生的名言：「我們永遠不應該忘記製藥是為了患者而不是為了利潤，利潤是隨之而來的。如果我們記住了這一點，它（利潤）從來不會失約；我們記得越清楚，它就來得越多。」 如果哪一家公司囤積居奇，試圖牟取暴利；或者哪一國的政府以此為籌碼試圖達到某些政治目的，必將為全人類所不齒。

如何切入？

既然有巨大的市場，葯企為什麼不大量投入，努力研發廣譜抗病毒藥物呢？主要還是因為沒有好的切入點。

就拿抗病毒的主要靶點之一的蛋白酶來說吧。如果把目前所有已知病毒的蛋白酶集中起來，到葯明康德的DEL去做一次篩選，我認為應該能發現一些對這些蛋白酶都有一定抑制作用的苗頭化合物。以這些化合物為起點，科學家是否有可能開發出病毒蛋白酶的「泛抑製劑」呢？雖然難度比較高，但應該還是有希望的。

問題是，蛋白酶並不是病毒特有的，人體中也有很多蛋白酶，對正常的人體功能很重要，所以科學家還要把已知的人體蛋白酶都找來，再做反篩選，把這些「泛抑製劑」中對人體蛋白酶也有抑制活性的化合物剔除，保證我們挑選出來的化合物對人體蛋白酶又是「泛不抑製劑」，就沒有幾個化合物剩下來了。

那為何本文開頭提到的利巴韋林又能對好幾種病毒都有效呢？利巴韋林的作用機理尚不十分明確。有研究表明，利巴韋林是RNA病毒的突變源（Mutagen），一旦被聚合酶嵌入病毒的RNA，就會使病毒的新拷貝失去活性。但是人體也有RNA，也有聚合酶，也不能承受致命的突變。所以它的「廣譜」十分有限。

希望何在？

如果有一天，科學家發現了一個大多數病毒所共有的生物過程，卻不存在於人畜，很多製藥公司都會產生興趣，想辦法阻斷這一過程。也許就在我們腳下的土壤里，有些微生物為了自己的生存已經「開發」出了廣譜抗病毒的「化學武器」，等著一個有準備之人去偶然發現。

2020年6月於美國新澤西

貴柏曾在默沙東新葯研究院工作多年，潛心鑽研藥物化學，頗有建樹。幾年前回國加入葯明康德，從事業務開發、項目管理和駐美運營。梁博士是《新葯的故事》一書的作者。他以長期的積累、獨特的視角和生動的文字，通過《老梁說葯》欄目講述新葯研發「背後的故事」，令人耳目一新，腦洞大開。梁貴柏博士目前是偕怡製藥聯合創始人兼首席科學家，歡迎讀者通過郵箱[email protected]與梁博士聯繫。

總第1076期