公元前二二六年（秦始皇二十一年），秦始皇一心想要滅楚國，問大將李信：「我們攻打楚國需要多少部隊就可以？」李信說：「預計二十萬人足夠。」嬴政又問王翦：「你的意見呢？」王翦說：「至少六十萬兵馬才能攻下楚國。」秦始皇大笑說：「老將軍已經上年紀了，膽子也越來越小了。」於是，嬴政下令讓李信和蒙恬分別擔任大軍統帥和副統帥，率領大軍二十萬進軍楚國。王翦也由於嬴政沒有採納自己的意見而鬱鬱寡歡，稱病辭職回老家靜養去了。
秦國大軍浩浩蕩蕩地進入楚國，蒙恬率領一路人馬進攻寢城（安徽省臨泉縣），李信率領一路人馬進攻平輿（河南省平輿縣），本次進攻十分順利，大破楚軍。第一戰大勝後，李信自信心膨脹，率軍進攻鄢陵（河南省鄢陵縣），再次大破楚軍。於是準備西進跟蒙恬大軍在城父（安徽省亳州市東南）會師。但是，此時的楚軍一直尾隨其後，導致李信大軍三天三夜不能休息，疲憊不堪，楚軍全力反擊，大破李信大軍，斬殺七位高級將領，本次戰役導致李信潰敗回國。
嬴政雖然很生氣，但是也無可奈何，當初自己做的決定，只能自己承受戰果。現在也只能灰溜溜去找王翦了，嬴政到了王翦老家頻陽（陝西省富平縣），對王翦致歉說：「我沒有採用將軍的建議，李信果然失敗而歸，給秦國帶來了羞辱，我現在很後悔當初的決定，現在我想請您出兵來換回秦國的榮耀。」王翦雖然身在老家，但心裡一直惦記秦國的事，所以說：「大王一定要用我，非六十萬人不行。」嬴政說：「一切都聽你的安排。」王翦在出兵前屢次問嬴政要求賞賜金銀財物，甚至出兵後到了武關（陝西省商南縣東南），又派出使節，向嬴政請求賞賜。朋友們都說：「你這樣貪婪的行為，會不會太過分？」王翦意味深長地說：「不會的，嬴政猜忌心強，從來不信任別人，如今我帶領全國的部隊，我現在大量請求賞賜，只不過為了表示眷戀子孫財產，用來保護自己。否則，他可能對我產生懷疑啊！」
公元前二二四年（秦始皇二十三年），秦國大將王翦率領軍隊進攻楚國，奪取了陳丘（河南省周口市淮陽區）以南土地。大軍抵達平輿（河南省平輿縣）後，楚國動用全國兵力迎擊。王翦下令固守營寨，楚軍屢次進攻，王翦壁壘不出。王翦督促改善伙食，跟戰士們共同進餐。楚軍無法作戰，也向東撤退，王翦看到機會來了，率大軍追擊，猛烈進攻，楚軍立馬崩潰，秦軍追到蘄縣（安徽省宿州市南）南，斬殺楚軍大軍統帥項燕（西楚霸王項羽的祖父）。
公元前二二三年（秦始皇二十四年），秦國大將王翦、蒙武，生擒楚國國君羋負芻，攻破楚國國都壽春，楚國正式滅亡。
筆者說：秦始皇是一位非常有能力的國君，嬴政一直想要統一華夏，通過自己的辛酸努力最終完成了他的使命。嬴政做事果敢、求賢若渴、雄才大略，但是同樣具備殘暴、多疑的特點，但是他懂得知錯能改的道理，正因為這些性格特點，使得嬴政能夠完成統一華夏的大業。在進攻楚國前，由於秦國打仗多勝少敗，所以導致嬴政過於自信做出錯誤的決定，任命李信為大將去進攻楚國，結果鎩羽而歸。但嬴政知錯能改，立刻任命王翦為大軍統帥二次進攻楚國。其實楚國一直就是比較強大的軍事國家，而且楚國後期雖然內政混亂，但是卓越的軍事將領還是有的，只不過後來碰到了戰國四大戰神之一的王翦。
王翦此人統兵作戰注重穩中求勝，到了戰場先保證自己不輸，穩紮穩打，深刻懂得在保證自己力量消耗最小的提前下進攻對手。這也和王翦的性格有關，通過王翦後期的表現（不居功自傲，懂得用求賞賜來保護自己的家族），王翦深知兔死狗烹、鳥盡弓藏的道理，這也是王翦深的秦王的信任，得以善終的原因。
