基因療法讓聾人聽見，不僅對小孩對成人也有效！復旦團隊成果登《自然》

舒易來教授團隊

4月22日，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授領銜的先天性耳聾基因治療多中心臨床研究，在國際期刊《自然》（nature）正式在線發表。這項針對otof先天性耳聾的基因治療研究，發布了長達2.5年的結果，並發現預判臨床療效的核心生物標誌物。這不僅是耳聾基因治療領域全球開展最早、納入患者最多、隨訪時間最長的臨床研究，更覆蓋目前全球報道中最小至最大年齡（9個月至32歲）的患者，為先天性耳聾的治療打開全新局面，是我國從創新研發到臨床應用的典範。

全球首個先天性耳聾基因治療臨床試驗

全球先天性耳聾患者2600萬，由otof耳聾基因突變引起的dfnb9型是其中嚴重的一類，大多患者出生即伴有雙側重度至完全感音神經性耳聾，語言與認知學習受到嚴重影響。長期以來，所有先天性耳聾均沒有獲批治療藥物。

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來、李華偉教授團隊長期深耕耳聾基因治療領域，為突破這一瓶頸，通過多年努力攻克了一系列關鍵技術難題，研發出otof基因治療藥物體系。

2022年，他們率先開展全球首個先天性耳聾基因治療的臨床試驗，使耳聾患者恢復聽力、言語和聲源定位能力。相關成果2024年發表在《柳葉刀》（the lancet）和《自然-醫學》（nature medicine）等期刊，被《柳葉刀》選為封面導讀，同期獲國際同行評論「為耳聾治療提供了範式變革」。

基於此，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院牽頭，聯合全國其他7家三甲醫院（北京協和醫院、四川大學華西醫院、中南大學湘雅二醫院、重慶市人民醫院、南昌大學第一附屬醫院、鄭州大學第一附屬醫院、南華大學附屬第二醫院）共同開展臨床試驗。

作為該領域年齡跨度最廣的研究，該臨床試驗共納入42名年齡在9個月至32歲的患者，覆蓋嬰幼兒、兒童、青少年與成人。在長達2.5年的持續跟蹤中，團隊系統觀察了患者聽力恢復、言語能力及治療安全性，首次完整揭示患者聽力、言語改善的長期規律。

臨床數據顯示，90%的患者在治療後成功恢復聽力，並且聽力水平呈現持續、穩定的提升趨勢。患者聽覺腦幹反應（abr）的平均閾值從給葯前的>97dbnhl逐步改善至治療後2.5年時的42dbnhl，多頻穩態誘發電位（assr）閾值從給葯前的>96dbnhl改善至2.5年時的44dbnhl，行為測聽閾值從給葯前的>96dbhl改善至2.5年時的37dbhl。

隨訪達2.5年的患者中，100%有效患者的聽力水平恢復到能聽清日常交談，57%可識別圖書館級別的輕微背景音，43%能聽見耳語。

對成年先天性耳聾患者同樣有效

尤為令人振奮的是，這項治療對成年先天性耳聾患者同樣有效。3名20歲以上的成人患者中，2人聽力明顯改善：32歲患者在接受基因治療後，在1年隨訪時abr聽力閾值相比給葯前改善了27dbnhl；20歲患者在13周隨訪時，abr閾值相比給葯前改善了20dbnhl，證實了基因治療對成年耳聾患者的價值。

研究團隊還首次找到影響治療效果的關鍵因素：

第一，年齡。未成年患者獲益更顯著，0.5至3歲低齡患兒治療有效率達100%。

第二，畸變產物耳聲發射（dpoae）。作為評估耳蝸外毛細胞功能的重要指標，給葯前在更多頻率引出dpoae反應的患者，治療後聽力恢復效果更優。

第三，基因突變類型。它會影響行為學測聽閾值的恢復程度，但不影響治療是否有效。

以上發現為臨床選擇合適患者、制定個性化方案提供了依據。

隨著聽力不斷好轉，患者的言語能力同步提升，社交與生活質量得到根本性改善。尤其在嘈雜環境中，患者的言語識別能力進一步改善，結合聽力恢復的縱向規律，證實基因治療能持續優化患者在複雜聽覺環境中的言語識別能力，這一優勢讓患者能更好地融入日常社交、學習和生活場景，真正實現「享有自然聽覺」。

為基因治療體內遞送提供關鍵技術保障

從基礎研究到臨床轉化，從個案成功到多中心驗證，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院團隊已建立起完整的耳聾基因治療技術體系。針對otof基因編碼序列大、無法通過單個aav載體遞送的難題，創新性通過雙aav載體拆分遞送策略，成功實現耳蝸細胞內人源基因序列的精準重組與表達；以基因編輯實現精準修復；同時自主研發精準微創的耳部遞送路徑和專用給葯裝置，有效解決了耳蝸位置深、靶向給葯難的臨床痛點，為基因治療體內遞送提供了關鍵技術保障。

團隊成員於基因治療後合影

此次不僅證實aav-hotof基因治療的長期有效性與安全性，更將適用人群從兒童擴展到嬰幼兒和成人，發現判斷療效的生物標誌物，為千千萬萬先天性耳聾家庭帶來「聽見世界」的希望。

此外，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院牽頭組織來自中國、西班牙、英國、美國、韓國和德國的46位專家，制定了全球首個先天性耳聾基因治療國際專家共識，為推動基因治療領域的全球標準化發展提供規範框架。

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院院長周行濤教授表示，醫院正全力支持團隊繼續研發和優化方案，拓展至更多耳聾類型以及視覺、嗅覺等領域，同時復旦大學和該醫院也獲批「上海市罕見病基因編輯與細胞治療重點實驗室（籌）」，將合力推動基因治療、細胞治療等先進技術在更多疾病領域發揮作用，讓前沿科技造福更多患者。