方澍晨 高翼丨撰文
高翼丨編輯
國內一家做器官芯片的企業，本來已融資結束，但在剛過去的國慶假期里，許多投資機構又急切地找上門來。
所謂器官芯片，是一種藉助生物、電子、力學等多學科做出的一種人工器官生理微系統，用以模擬人體的各種生理學反應。很大一塊潛在應用場景便是改變在藥物和毒理測試中代替實驗動物。
投資機構突然如此熱衷於器官芯片，是由於美國參議院在9月29日通過的一個法案:FDA現代化法案（FDA Modernization Act 2.0）。該法案的主題，是推動減少臨床前試驗對動物的應用，用更現代的科學方法取而代之。
一度有媒體解讀說，該法案出台後，美國製藥界未來幾年可能大幅減少使用實驗動物，因此這項改動會是一場行業的“大地震”。
不過，製藥圈對此反應平靜——臨床前的動物實驗仍然非常有必要，而且目前並沒有好的替代方式，這樣的“行業大地震”顯然還非常遙遠。畢竟，你讓動物保護組織的人去參加臨床試驗，吃一種沒經過臨床前安全性驗證的在研葯，他們可能也不願意。
因此，雖然一些投資人在這個法案出台後清晰地看到了器官芯片的未來，但大家心裡也還是清楚，新葯開發過程中，取締掉動物實驗，絕非一朝一夕之事。
行業對於“天價猴子要完”的觀點，更多是出於此前對於猴價瘋漲的一種“報復性心理”。但一來猴子作為最接近人類的靈長類動物，其體外實驗的必要性要被取代還有待時日；二來猴子因為繁殖慢、成長周期長導致的供不應求會持續存在，因此對於猴子，三五年之內仍然很難看到供需格局上很大的變化。
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法案的背後，短期內意味着什麼？
FDA現代化法案引起業界廣泛關注的首要原因，是其中提到要終止animal test mandate，即終止“動物實驗強制令”。
這一強制令設立於1938年，產生的誘因是多起嚴重的藥品安全事故。
早期，藥廠推出一款新葯時，並不需要證明其安全性。當時，美國醫藥界常將人工合成的磺胺類藥物用作抗菌葯。由於這類藥物不溶於水，一家葯企為將其製成兒童願意喝的甜味液體，選用了二甘醇作為溶劑。該藥物在上市數月後造成了100餘人死亡。
為了避免悲劇重現，1938年，美國總統羅斯福簽署了《聯邦食品、藥品和化妝品法案》，規定所有藥物上市前都需要提供安全性證據。而用於人體之前，先在動物身上測試安全性，也成了過去幾十年唯一的選擇。
2022年的FDA現代化法案，在措辭上，將“動物試驗”改成了“非臨床測試和試驗 （nonclinical tests and studies）”。後者包括基於細胞的分析、類器官、微生理系統、計算機模型等等，同時也仍包括動物試驗。
同時，這項法案還包括另一項擬議改革的內容：不再強制生物類似葯（即生物葯的仿製葯）進行動物試驗。
對生物類似葯的這一規定，一位投資人分析道：“這是有長期數據支撐的。生物仿製葯大約十多年前在歐洲開始出現時，對它究竟跟原研葯差多少，那時候的科學、臨床認知、市場反饋都還不能下結論，因此FDA出於謹慎，規定即使是仿製葯，也要做動物試驗。”他介紹，但經過多年的證據積累，已足以判斷生物類似葯的安全性，“有底氣規定這類葯可以不做動物實驗了”。
但新葯不一樣，就像一輛新車出來，碰撞測試肯定避免不了。為了保障藥物的安全性，動物試驗仍然不可缺少——人類對藥物安全性的需求，與1938年時並無兩樣。而動物試驗的替代方案，到2022年的今天，其實也仍然遠不夠成熟。
在一位長期關注臨床前試驗的投資人看來，短期內這一法案對製藥界“主要是觀念的影響”。他指出，在動物保護組織多年推動下，美國製藥界以前都覺得要減少動物試驗，但沒有明確標準。同時，由於監管部門強制要求做，所以即使是大家覺得沒必要、有一點浪費的試驗，也必須做。
而這一法案通過之後，對動物試驗不再做強制要求。“特別是對於生物類似葯的要求，明確了以後做大分子生物類似葯，就可以不用動物實驗了，而可以用替代方案，即使替代方案還都很弱小、很不成熟。”他說。
他指出，這“確實把原來的監管性的門檻給打碎了”。
而相較於美國，歐洲的動物保護意識更為激進。早在美國出台這一法案之前，歐洲已陸續有類似規定，一些跨國化妝品巨頭已因此不再在歐洲進行動物實驗，基本都轉到亞洲來做了。
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替代方案有哪些？目前成熟度如何？
目前看來，最有可能部分替代動物試驗的技術就是類器官和器官芯片。不過，與真正動物系統相比，這類技術還很不成熟。
“把動物實驗比作成年人，替代方案還都是小朋友。”一位投資人比喻道，“但器官芯片或者類器官相關方案，至少已經是一個上小學的小朋友了；AI的成熟度次之，可能相當於幼兒園。”他說，而其他技術，都還是“襁褓中的嬰兒”，離成熟更遠。
“沒有成年或拿到高等學歷、學位證的時候，沒有一家嚴謹求實的葯企敢完全放棄動物實驗的。”他總結，新的替代方案還有很長的路要走。
什麼是類器官或器官芯片？
簡單來說，類器官是由細胞發展而來、高度模擬真實器官特徵的小型體外器官模型。器官芯片則更進一步，以類器官為基礎，在芯片上構建三維的人體器官生理微系統。
上述投資人以肺纖維化為例，“這是一個器官性的疾病，如果單個的細胞去做臨床前試驗，怎麼可能去驗證這個葯在肺纖維化過程當中，在細胞上面有沒有效果？不可能的。”
“把細胞發展成為類器官，做成一個芯片的格式，讓它模擬出部分人體或者動物肺的功能。然後把治療肺纖維化的葯在它上面去模擬一下，看能否起到一些功效。”他解釋，“當然只能部分驗證，因為它跟真實的肺的情況是完全不一樣的。”
目前的相關技術，仍然停留在這一階段的研究上。
不過，器官芯片將來要替代動物試驗，到這一步還遠遠不夠。
他仍以肺纖維化為例解釋：這種疾病不是單一的肺的問題，還涉及到人體代謝、消化系統裡面成纖維細胞等複雜的病理病變。因此，如果僅僅有一個人造肺芯片，在上面試驗效果不錯，也並不能說明這款葯就能成功。器官芯片發展的下一步，是“要做成器官的綜合”。
而在真實的人體中，葯進入後會在體內循環，還涉及血腦屏障等等，需要考慮的方面更多。現有的模型還遠未到能讓科研人員信服的地步，就更不用提標準更嚴的監管機構。因此，器官芯片要真正起到較好的模擬作用，還需要再進一步。
“把多種人造器官芯片組合起來，再串聯起來形成系統的運作，還可能進一步加入生理、運動等相關功能。在這樣的模型上再去模擬，看這個葯究竟在人體里的代謝，對這種特定疾病的治療效果怎麼樣。”他暢想器官芯片的未來。
目前，臨床前測試的另外一條分支正發展得如火如荼，那便是基因編輯動物。在常規實驗動物身上，做一些基因的添加或敲除，使得疾病模型的針對性更強，出來的數據也更有說服力。這樣，可以更精準、有效地使用實驗動物，某種意義上也和動保組織希望減少動物實驗的初衷一致。
鼎暉投資的高級合伙人柳丹，既投了一家做類器官的公司，也投了做基因編輯小鼠的公司。在他看來，這是一種思路上的兩種方向，也是一種時間維度上價值投資上的對沖。
對於器官芯片方向，他表示這個領域的發展時間也還要很多年，五年後可能有一個和模式動物相互促進的發展過程，但至少在目前還沒到做減法的地步。“一定要給它時間成長，但它也一定會長大。”
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影響何時傳遞到國內？
這一法案只是針對美國境內企業的監管標準，對其他地區並沒有什麼約束力。不過，中國的葯監部門也已展現出對相關技術的濃厚興趣。
中國葯監局旗下的中國食品藥品檢定研究院，已開始與業內企業共同討論，制定器官芯片行業標準。如果按照正常進度，接下來的節奏應該是標準出具，然後中檢院拿着報告，報送CDE，最後再形成正式的法規。“這次的法案，可能會起到加速作用。”上述投資人表示。
自從加入ICH之後，中國的葯監部門在監管技術和新規則方面與世界一線接軌越來越快。無論是葯監去年提出的以臨床價值為中心臨床指導原則等宏觀性指示，還是CDE每周一更的各種細分治療領域的臨床指導原則，新東西只要有用，能對行業起到正向作用，CDE都很願意參與其中的推動。
但是，回到此次FDA出台的關於動物實驗新規，對臨床前試驗標準的改變，近年最主要的影響還是對臨床早期的模式動物，例如小鼠。猴子是新藥用於人之前的最後一道也是最重要的一道關卡，沒有誰或者某種技術，能夠較快承擔得起這麼大的責任。
“所以，這次法案的出台，更多的轟動在於投資圈。大家看到了一個新的爆點出來可以去追逐一下，也看到了器官芯片這個方向的潛力。”一位投資人提到，“但與此同時，對於一些做普通小鼠的公司，比如Charles River，可能會產生一定的影響，可能會倒逼它們向更高端方向做，比如基因編輯小鼠。”
“但器官芯片這個行業，在監管、合規和技術上的門檻，不比製藥領域其他賽道低。”上述投資人補充道。
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