根據世界衛生組織的數據，全球有2.8億人患有抑鬱症。僅近三年，全球新增抑鬱症患者超過7000萬人。抑鬱症，被稱為“21世紀最大的殺手”。
現有的抗抑鬱藥物，患者服用後需要2至4周才開始顯現療效，不利於治療處於急性發作期的重症患者。並且，這類藥物僅對部分患者有效，療效不穩定，不僅可能對部分患者無效，甚至會加重患者癥狀。
如何克服現有抗抑鬱藥物的缺陷？近日，南京醫科大學生殖醫學國家重點實驗室、藥學院周其岡教授、朱東亞教授、厲廷有教授聯合研究團隊發現了一個能夠開發快速抗抑鬱藥物的新靶點，並合成了一種能夠快速起效的候選抗抑鬱先導化合物，能克服現有抗抑鬱藥物的多個副作用，有望成為新一代抗抑鬱藥物的候選藥物。相關研究成果已在國際學術期刊《科學》上發表。
目前學界公認的抑鬱症主要致病機制是大腦中神經元突觸間隙的5-羥色胺神經遞質減少。作為神經遞質的種類之一，5-羥色胺主要介導人類的抑鬱情緒，增高突觸間隙的5-羥色胺濃度能夠發揮抗抑鬱作用，這便是沿用至今近60年的“單胺假說”。
研究團隊介紹道：“自20世紀50年代抗抑鬱藥物被發現以來，第一代、第二代抗抑鬱藥物都存在較多、較嚴重的副作用。以‘單胺假說’為理論基礎的第三代抗抑鬱藥物於20世紀80年代上市，至今仍應用於臨床一線。”比如經典抗抑鬱藥物氟西汀——就是人們熟知的百憂解，就是基於“單胺假說”研發出來的。
“但是大腦很神奇，腦幹處還有一個非常特異的核團叫做中縫背核，大量的5-羥色胺在這裡合成再通過神經元發射到全腦。”周其岡教授解釋道，“大腦有負反饋機制，5-羥色胺轉運子抑製劑在突觸和腦幹處發揮的作用完全是相反的，在5-羥色胺轉運子抑製劑用藥早期，兩方面的平衡作用導致了無法發揮抗抑鬱療效。需要等到中縫背核5-羥色胺自身受體脫敏後，氟西汀等藥物才能顯現抗抑鬱效果。”
這也正是為什麼，抑鬱症患者服藥後，仍會出現文章開篇所述的情況：見效慢，極少數人服用後還會加重病情甚至誘發自殺。
團隊經過多年研究，發現了一個抗抑鬱的新靶點，即位於中縫背核區的5-羥色胺轉運體與神經元型一氧化氮合酶耦聯靶點。解開SERT-nNOS耦聯，能不依賴於5-羥色胺自身受體脫敏，發揮快速抗抑鬱作用。基於此，研究團隊合成了一種快速起效的抗抑鬱先導化合物“ZZL-7”。小鼠實驗顯示，“ZZL-7”在注射後2小時發揮抗抑鬱作用。
這一新發現不僅闡明了基於“單胺假說”的藥物延遲起效的根本原因，也通過新靶點實現了短時間快速起效，在理論意義上實現完全克服以往藥物副反應缺陷的可能。國際學術界評價認為，此次研究成果改寫了單胺抗抑鬱藥物只能慢性起效的傳統認識，是“單胺假說”提出近60年、第三代抗抑鬱藥物上市近40年來，抗抑鬱藥物研究領域的重大理論突破。
“我們要做的還有很多，從靶點的發現到真正藥物上市往往還需要10-15年的時間。”周其岡教授表示，“未來我們將以ZZL-7為母核結構，進一步研究並篩選出活性更高、成藥性好的化合物，努力發展新一代抗抑鬱藥物。”
來源：光明日報
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