从卒中和心脏病发作到器官损伤和过早死亡，高血压对人类健康造成了巨大损害。美国疾病控制与预防中心（CDC）前主任Tom Frieden博士在《华盛顿邮报》上发表的一篇专栏文章中，将高血压描述为“我们这个时代最致命但最容易被忽视和最普遍的流行病”。
关键点
➤醛固酮分泌失调（有时由肥胖引起）可导致高血压。
➤直接减少醛固酮合成的靶向疗法或有助于治疗难治性高血压病例。
高血压的流行病学数据
高血压是全球心血管疾病过早死亡的主要可改变危险因素。在2021年，高血压导致全球1080万例心血管疾病死亡和1130万例死亡。这一数据和其他令人震惊的统计数据凸显了高血压是持续存在的巨大公共卫生挑战：
➤我国于1958~1959年、1979~1980年、1991年、2002年进行的全国高血压抽样调查发现，≥15岁居民中高血压的患病粗率分别为5.1%、7.7%、13.6%和17.6%，总体呈上升趋势。
➤中国高血压调查（CHS）显示，2012~2015年中国≥18岁居民中高血压患病粗率为27.9%，加权率为23.2%，估计中国成人高血压患病人数为2.45亿；血压正常高值检出粗率为39.1%，加权率为41.3%，估计全国有血压正常高值人数4.35亿。
➤2015年，中国≥18岁成人高血压控制率为16.8%，虽然与既往调查相比具有明显提高，但仍处于较低水平。
目前，多种降压药及其联合疗法被批准用于治疗高血压。虽然我们在控制血压方面取得了长足的进步，但对于大量血压仍未得到控制的患者，亟需采取更有效和更有针对性的治疗策略。
醛固酮在高血压中的作用
多种因素可导致了高血压，但新兴研究将焦点集中于一个尚未被充分认识的罪魁祸首：醛固酮。
醛固酮是由肾上腺皮质球状带分泌的类固醇激素，在维持钠和水的稳态中具有重要作用。这些经典效应是通过盐皮质激素受体（MR）介导的。
然而，醛固酮反应失调或过度活跃可对心血管系统、肾脏和代谢产生级联有害影响。新数据提示，MR非依赖通路在许多有害效应中具有重要意义，例如G蛋白偶联雌激素受体1（GPER1）及其在醛固酮诱导的内皮细胞功能障碍中的作用。
高血压中隐藏的激素
并非所有高血压病例都涉及醛固酮失调，但研究表明，醛固酮在高达30%的病例中发挥了重要作用。醛固酮通过MR依赖和MR非依赖途径发挥作用，最终导致钠、水潴留和血压升高。
与经典高血压患者相比，醛固酮驱动的高血压患者并发症的发生风险更高，原因如下：
➤冠心病、卒中和心衰风险增加；
➤代谢综合征和糖尿病；
➤慢性肾病的进展。
此外，在过去的几十年里，肥胖率惊人地上升，呈现出与高血压交织的复杂图景。肥胖是高血压的主要危险因素，占高血压病例的65%~78%，研究还揭示了肥胖和醛固酮水平失调间的强关联性。
例如，肥胖患者的醛固酮失调既包括肾素依赖性又包括肾素非依赖性，但后者的个体驱动机制复杂。研究者假设，脂肪细胞分泌的激素“瘦素”代表了一种肾素非依赖性途径，是醛固酮合酶表达的直接调节因子，醛固酮合酶表达又可促进血压升高和心血管功能障碍以及其他相关疾病。
新旧治疗方案
1.既往治疗方案
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）等当前标准治疗药物靶向肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），但其重点主要集中于肾素依赖性途径。ACEI/ARB治疗的患者最初醛固酮水平下降，但高达30%~40%的患者在长期治疗后醛固酮水平升高（称为醛固酮“逃逸突破”）。因此，对于相当数量的接受ACEI/ARB治疗且血压持续控制欠佳的患者，进一步抑制醛固酮水平至关重要。
盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）是目前唯一可用的醛固酮特异性疗法，但其具有一定局限性：
➤抗醛固酮作用仅由MR依赖性机制介导，允许通过MR非依赖性机制持续传递醛固酮信号；
➤血浆醛固酮浓度升高作为代偿反应，这可能通过MR非依赖性机制导致更大的醛固酮信号传导；
➤与肾上腺切除术相比，顽固性高血压患者的预后较差；
➤通过与孕酮和雄激素受体结合，导致月经不规则，性功能障碍和男性乳房发育；
➤潜在的不良反应，如高钾血症、低钠血症和疲劳，限制了其在特定患者群体中的应用。
2.新兴治疗方案
鉴于MRA的局限性，减少醛固酮合成的其他靶向治疗方案可能对醛固酮依赖性高血压患者有益，包括试验药物，如lorundrostat（Mineralys Therapeutics）和baxdrostat（AstraZeneca）。lorundrostat和baxdrostat是醛固酮合酶抑制剂（ASI）中的两种最新在研药物，通过抑制醛固酮合酶（CYP11B2）选择性靶向醛固酮。醛固酮合酶的选择性抑制剂具有以下潜力：
➤为醛固酮依赖性（或促发性）高血压患者提供更有针对性的高血压管理方案；
➤在不影响皮质醇的情况下显著降低醛固酮水平，并减少醛固酮所有通路的信号传导（MR和非MR效应）；
➤提高血压控制率，尤其对于醛固酮是根本原因的高血压患者。
9月发表的Target-HTN试验显示，lorundrostat对体重指数（BMI）≥30 kg/m²的患者疗效良好（每日一次50 mg和100 mg治疗组安慰剂调整后收缩压分别降低16.7 mmHg和12.3 mmHg），并改善了一般患者人群的血压控制。这些发现表明，肥胖可能是ASI治疗的重要类型。
此外，该试验的一项事后分析表明，BMI增加与瘦素循环增加相关，这与肥胖、醛固酮和高血压之间存在瘦素驱动的正反馈回路的新证据一致。
展望
正如Frieden博士在专栏文章中指出，让50%的高血压患者达到其目标血压将在未来25年内，每年预防200例人死亡，2亿例卒中和心脏病发作。
ASI代表了一种新的创新，可能为降压提供新的治疗方案，尤其对于由肥胖驱动的醛固酮分泌失调引起的未控制高血压病例，而没有MRA导致的不良激素作用。未来接受和采用耐受性良好的治疗方案或可改善患者预后并逐步减轻高血压的负担。
参考文献：
[1]Florian Rader, MD. Aldosterone: The hidden hormone linking hypertension and obesity, and a potential target. Healio. March 18, 2024.
[2]中国心血管健康与疾病报告2022概要[J].中国循环杂志,2023,38(06):583-612.
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