今日恰逢第5个中国医师节，在此特向以守护人民健康福祉为己任的医师们献上崇高敬意！为了让内分泌医师及时了解闭环疗法最新进展，更好地护佑糖尿病患者健康，特献上相关领域前沿资讯。
随着闭环疗法发展不断取得重大进展，“人工胰腺”之路已迈入新时代。近年来出现的混合闭环疗法（hybrid closed-loop，HCL）是目前自动胰岛素输注（AID）系统的领先主流趋势，引领1型糖尿病（T1DM）管理迈进人工胰腺新时代。全球首款自动胰岛素输注系统在国际上以及中国的最新研究进展有哪些？临床应用前景又如何？在近期举办的AID系统混合闭环疗法研讨会上，国内外糖尿病领域专家对此进行了深入探讨。
通往“人工胰腺”的技术迭代及临床研究革新：AID系统美国关键性研究和真实世界证据
美国内分泌学会前主席Robert Vigersky教授对胰岛素自动输注系统的技术迭代革新和临床研究证据进行了介绍。
01AID系统的技术迭代回顾
2009年，首个具有阈值暂停功能（SmartGuard Suspend on Low）的MiniMed™ 530G胰岛素泵问世，ASPIRE-IN-HOME研究证实其可显著降低T1DM患者夜间低血糖风险，每例患者周低血糖事件率减少32%（P<0.001），夜间TBR（<3.9 mmol/L）减少40%（P<0.001），同时不影响血糖控制[1]。2015年，具有预测性阈值前暂停功能（SmartGuard Suspend before Low）的MiniMed™ 640G上市，PILGRIM、SMILE等研究显示，应用Suspend before Low的预测低血糖管理算法（PLGM）使T1DM患者低血糖发生进一步下降，严重低血糖发生率下降达84%[2,3]。
2016年，自动胰岛素输注系统（搭载SmartGuard Hybrid closed loop算法的混合闭环疗法）MiniMed™ 670G系统问世，实现自动输注基础胰岛素，T1DM血糖管理迈进人工胰腺新时代；2020年，蓝牙版MiniMed™ 670G（即MiniMed™ 770G）拓展蓝牙连接性，使数据分享和掌控更便捷。将来，随着科技进步，T1DM患者的治疗和长期管理会向更加个性化、人性化的方向迈进，终将可能实现全闭环的理想目标。
02AID系统美国关键性研究及真实世界证据：在≥2岁T1DM患者中，AID系统改善血糖控制同时显著减少低血糖风险
首款自动胰岛素输注系统于2016年获美国FDA批准，用于14岁及以上T1DM患者，2018年、2020年两次拓展目标适应症的年龄范围分别至7~13岁、≥2岁T1DM患者，而这主要是基于3项美国关键性临床研究（图1）[4-7]，这3项研究证实：
图1. AID系统美国关键性研究设计
在青少年和成人（14~75岁）T1DM患者中，应用AID系统使HbA1c水平从7.4%降至6.9%，HbA1c≤7%的患者比例从38%提升至62%[4,5]。
在儿童（7~13岁）T1DM患者中，应用AID系统使HbA1c水平从7.9%降至7.5%，HbA1c≤7%的患者比例从36.2%提升至51.4%[6]。
各年龄段患者在应用AID混合闭环系统后TBR均显著降低（均P<0.001），其中14~75岁青少年和成人患者总体TBR（<3.9 mmol/L）从5.9%降至3.3%，夜间TBR（<3.9 mmol/L）从6.4%降至3.1%；7~13岁儿童患者总体TBR（<3.9 mmol/L）从4.7%降至3.0%[4-6]。该结果证实了混合闭环疗法在降低低血糖风险方面效果卓越，在有效控糖同时大大提高了安全性。
在超过12 000例成人患者天（patient days）和10 000例儿童患者天中，没有发生1例严重低血糖和糖尿病酮症酸中毒（图2上）[4-6]。
在低龄儿童（2~6岁）T1DM患者中，也得出了相似结果。应用AID系统使HbA1c水平从8.0%降至7.5%，HbA1c≤7%的患者比例从32.4%提升至51.8%。在6697例低龄儿童患者天中，没有发生1例严重低血糖和糖尿病酮症酸中毒（图2下）[7]。
图2. AID系统美国关键性研究结果
应用AID系统除显著改善HbA1c的疗效和良好安全性外，还可明显减少血糖变异性，提升葡萄糖在目标范围内时间（TIR）。无论患者之前是应用胰岛素泵还是每日多次胰岛素注射治疗，也无论患者有无应用CGM的经验，转换为AID系统后均可使TIR控制在一个较高的水平[8,9]。
真实世界研究进一步验证了关键性研究的结果。来自美国近12万人的真实世界数据显示，应用AID系统的T1DM患者总体TIR达71.3%，与关键性研究结果基本一致，而且在各年龄段均可获得较好的TIR控制[10]。
Robert Vigersky教授强调，AID系统自动模式可观察到血糖的细微变化并计算出合适的胰岛素剂量、自动输注基础胰岛素来轻松控制血糖，而且预测性阈值前暂停输注功能最大程度地减少了低血糖的发生。这有助于T1DM患者自我血糖管理更轻松，更有精力回归正常生活。
中国注册临床研究证据：在14~75岁T1DM患者中，AID在居家环境下应用安全有效
作为AID系统中国注册临床研究的协调研究者，中国人民解放军总医院母义明教授介绍了研究情况。这项在中国青少年和成人（14~75岁）T1DM患者中进行的中国“桥接”试验是一项前瞻性、单臂、多中心研究，共纳入4个中心62例T1DM患者。其他3家中心（按研究中的中心编号顺序）及其主要研究者包括南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授、上海市第一人民医院彭永德教授以及中山大学附属第一医院李延兵教授。
结果显示，受试者在研究期使用自动模式（闭环）的平均时间占比为93.5%。总体TIR（3.9~10.0 mmol/L）从导入期（基线）75.3%提高至研究期80.9%（P<0.001）；TBR（<3.9 mmol/L）从导入期4.7%降低至研究期2.2%（P<0.001）；血糖波动指标平均葡萄糖标准差（SD）和葡萄糖变异系数（CV）均显著改善（表1）。亚组分析结果显示，基线HbA1c水平越高，研究期TIR提升幅度越大。中国青少年和成人T1DM患者使用AID混合闭环系统（自动模式）后，国际共识推荐TIR（3.9~10.0 mmol/L）>70%（74%→95%）和TBR（<3.9 mmol/L）<4%（52%→89%）达标比例均显著提高。
表1. AID系统中国注册临床研究结果
中国注册临床研究证实，MiniMed™ 670G混合闭环系统用于居家环境下是安全的，研究期间未发生严重低血糖、糖尿病酮症酸中毒或严重不良事件。
AID系统国际临床研究证据总结
目前，AID系统已获得多项传统临床试验及真实世界研究的循证支持，研究持续时间从<6个月到12个月不等，涵盖了儿童、青少年、成人T1DM患者。
在控糖有效性方面，AID系统有助于使HbA1c降至<7.0%、TIR达到>70%、TBR（<3.9 mmol/L）降至<4%，并改善血糖波动；
在控糖安全性方面，AID系统降低低血糖发生频率和严重程度，减少或无严重低血糖/酮症酸中毒；
在提高生活质量方面，AID系统有助于减轻糖尿病管理相关负担，减少患者低血糖恐惧、改善睡眠质量；并在对比T1DM传统胰岛素疗法上具有经济成本效益。
与会专家高度认可AID系统，并展望其未来应用
通过对国际和国内临床研究证据的总结分析，专家们一致认为，AID系统疗效和安全性俱佳，是胰岛素注射方式在智能化、可视化、信息化方向进步的一个重要里程碑。自动胰岛素输注系统（混合闭环）在国际上已积累了较多循证及临床经验，鉴于我国国情，专家们预期其临床应用可能不仅限于T1DM患者，也期望将来能开展更多相关临床试验对混合闭环系统在2型糖尿病、妊娠糖尿病、围术期患者等更广泛人群中的疗效和安全性进行探索，以获得更多证据支持。当然，要使其能更好发挥作用，还有赖于医护人员及患者共同努力、提高认知和学习能力。
编后语
AID作为目前最先进的胰岛素输注疗法，将革命性地改变糖尿病患者的治疗方式。国内内分泌学术届对之早已心怀期待，AID系统一旦在国内上市，将为我国糖尿病患者带来巨大福祉。随着桥接试验圆满完成，AID登陆中国已指日可待！
参考文献
1. Bergenstal RM, et al. N Engl J Med. 2013; 369(3): 224-232.
2. Danne T, et al. Diabetes Technol Ther. 2014; 16(6): 338-347.
3. De Valk HW, et al. Diabetes Technol Ther. 2018; 20(11): 758-766.
4. Bergenstal RM, et al. JAMA. 2016; 316(13): 1407-1408.
5. Garg SK, et al. Diabetes Technol Ther. 2017; 19(3): 155-163.
6. Forlenza GP, et al. Diabetes Technol Ther. 2019; 21(1): 11-19.
7.https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf16/P160017S076B.pdf
8. Cordero T, et al. Diabetes Technol Ther. 2017; 19(12): 749-752.
9. Diabetes. 2018; 67(Supp 1): A55.
10. Medtronic data on file
