脾脏是机体最大的免疫器官，占全身淋巴组织总量的25%。脾脏中含有大量的淋巴细胞和巨噬细胞，是机体细胞免疫和体液免疫的中心。从解剖结构分析，脾的血流经门静脉全部入肝，相对于机体其他器官，脾脏对肝脏免疫影响更为直接。因此，脾脏有望成为肝脏疾病的新型治疗靶点。在第四届“一带一路”全球健康国际研讨会暨丝绸之路大学联盟2022健康论坛上，西安交通大学第二附属医院李宗芳教授团队的刘朋飞研究员做了题为“肝硬化过程中的脾脏：以新靶点重访旧疾病”的报告，围绕“脾-肝免疫对话”及其临床应用前景展开了深入的讨论。
李宗芳教授团队的刘朋飞研究员在线演讲
01 肝脏的区域免疫特性
肝脏是体内以代谢功能为主的消化系统重要器官，在维持机体内环境稳态、氧化应激平衡、糖原代谢、分泌性蛋白质合成等方面均具有重要的功能。肝脏中有60%-80%的细胞属于肝细胞，而20%-40%的细胞属于“非肝细胞”，包括内皮细胞、淋巴细胞、枯否细胞等，其中，淋巴细胞又包括了B细胞（6%）、T细胞（63%）和NK细胞（31%）（图1）。
因此，肝脏可作为“非专职”的区域免疫器官，特别是肝窦中淋巴细胞可与天然免疫细胞及肝窦内皮细胞接触紧密，并接受其抗原递呈进而产生应答。此外，肝脏还会招募外周及其它免疫器官的免疫细胞，特别是在肝脏疾病发生的过程中，肝脏可有效招募免疫细胞并在肝脏微环境中进行“教育”。这些基础理论也为肝脏区域免疫研究奠定了重要的基础。
近年来，尽管肝脏有关的免疫学现象已有较多报道, 但是肝脏的区域免疫特性研究尚处于起步阶段, 肝脏的天然免疫优势状态及免疫耐受的形成，肝脏免疫与其它免疫器官乃至全身免疫的联系，以及肝脏免疫与肝脏乃至全身性疾病的关系仍有待进一步研究。
图1. 肝脏中不同种类细胞的比例 （引自报告幻灯）
02 脾脏在肝脏疾病的发生发展中具有重要作用
脾脏作为最大的外周免疫器官，参与外周循环，在疾病发生时会以直接输出免疫细胞或细胞因子，或作为髓外造血位点调控血细胞生成的形式影响多种疾病进展，在机体免疫中具有重要作用。近年来，已有研究表明：从肝炎、肝硬化到肝癌的恶性转变过程，经常伴随着患者的脾功能亢进。同时临床研究表明：脾功能亢进是肝炎、肝硬化发展为肝癌的独立危险因素，而脾脏切除能够有效逆转患者白细胞和血小板的减少，降低病毒载量，改善肝区域免疫特性，缓解肝硬化并降低肝癌发生风险。
李宗芳教授团队进一步研究发现：相较于正常脾脏，肝硬化门静脉高压脾亢患者脾脏中的生发中心数量显著增多；患者脾脏中调节性T细胞与巨噬细胞多比例显著增多，效应性T细胞则有所减少，且表达PD-1的细胞比例升高（图2）；同时，患者脾脏中巨噬细胞密度明显减少，相较于正常脾脏巨噬细胞，患者巨噬细胞的吞噬能力、效应细胞因子分泌能力、抗原递呈能力等方面均呈现过度活化状态。
图2.肝硬化门静脉高压脾亢患者与健康人的脾脏差异 （引自报告幻灯）
此外，李宗芳教授团队还对行脾切手术的门静脉高压脾亢患者外周血进行追踪分析发现：患者在接受手术后2周乃至2个月，机体免疫紊乱状态有所改善，CD8+T细胞比例上调，而调节性T细胞比例下调（图3）。所以，在肝脏疾病（肝硬化、门静脉高压脾亢、肝癌）发展过程中，脾脏免疫功能逐渐发生变化，脾脏切除有利于机体免疫恢复正常，脾脏免疫在肝脏疾病的发生发展中具有重要作用。
图3.脾切除术对门静脉高压脾亢患者的治疗作用 （引自报告幻灯）
03 脾-肝存在“免疫对话”
近年来，陆续有研究提供证据显示：脾脏免疫细胞会迁移至病变肝脏，参与肝脏免疫调节，进而影响肝病进展。李宗芳教授团队以肝纤维化模型为例，进行相关研究。研究结果表明：在肝纤维化进程中，脾脏具有促肝纤维化的作用，且这种作用可能与脾脏促进肝脏中单核巨噬细胞，尤其是M1型细胞的浸润有关；同时，在肝纤维化模型中，脾脏巨噬细胞会迁移至肝脏，并进一步促进肝脏单核巨噬细胞分泌CCL2，而肝脏单核巨噬细胞分泌的CCL2对脾脏巨噬细胞会产生后续的趋化作用。
由此可见，脾-肝存在“免疫对话”，这种“免疫对话”在肝脏疾病的发生和发展中具有重要的作用，同时也为传统肝脏疾病的治疗提供了新的靶点（图4）。
图4.脾-肝之间的“免疫对话” （引自报告幻灯）
04 总结及临床展望
总的来讲，李宗芳教授团队的研究成果，从免疫学角度，在细胞及分子水平进一步揭示了“脾-肝对话”及相关肝脏疾病进展的新型调控机制，使本领域对脾脏在肝病中的作用有了更深刻认识；与此同时，对脾与肝的区域免疫学特性及细胞分子调控网络进行基础性、前沿性研究，揭示脾与肝在肝病发生时的相互联系，也为肝病治疗中对脾脏的处理提供了更有力的依据。
这种多层次、多通路分析，将为传统慢性肝病治疗开发新型靶标性细胞及分子。同时，通过非手术疗法对脾脏的综合调理，也有望逐渐发展为传统肝病治疗的新型临床疗法。因此，这种“调脾治肝”的理念，不仅为系统地开展组织区域免疫研究奠定基础，也将大力推动后续研究成果的临床转化进程。
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专家简介
李宗芳
教授，主任医师，博士生导师。西安交通大学第二附属医院院长，生物诊断治疗国家地方联合工程研究中心暨陕西省生物治疗与转化医学工程研究中心主任，陕西省肝脾疾病临床医学研究中心主任。“新世纪百千万人才” 国家级人选，“中国医师奖”获得者，国家卫健委“突贡专家”，享受国务院特殊津贴专家，陕西省三秦人才津贴专家、陕西省“三五人才”、国内著名的肝胆外科专家。
现兼任国际肝胆胰协会会员；中华医学会外科学会委员、脾脏功能及脾脏外科学组副组长；中华医学会西安市外科学会主任委员；陕西省腔镜外科学会等8个专业委员会副主委。《中华实验外科》、《国际外科学》、《西部医学》杂志副主编，《中华医学杂志（英文版）》、《中华普通外科》等10余种杂志编委。国家自然科学基金及教育部基金二审专家，中华医学科技奖、陕西省科学技术奖评审委员会委员，中华医学会、陕西省及西安市医疗事故鉴定委员会专家库成员。主编、副主编八年制、研究生等国家高等学校及卫生部规划教材、专著12部。发表论文200余篇。其中SCI论文100余篇，第一完成人获陕西省科学技术一等奖、二等奖等奖项6项。指导硕士、博士研究生60余人。
专家简介
刘朋飞
研究员，博士生导师。西安交通大学“青年拔尖人才支持计划”入选者，美国毒理学学会（SOT）会员，陕西省抗癌协会转化医学青委会常委，国家自然科学基金委通讯评审专家，陕西省科技厅项目评审专家、“西安市国际科技合作基地”（细胞应激与疾病诊疗国际科技合作基地）业务主管。近年来主要从事“氧化应激与肝脾代谢类疾病”相关的研究工作，在国内外期刊发表学术论文60余篇，作为第一作者或通讯作者在Hepatology、PNAS和Redox Biology等学术期刊发表系列论著。
