人們常說「牽一髮而動全身」
這一成語在免疫學上更為具像化
局部感染或損傷的病灶
就如同免疫體系中的 「烽火台」
將危險信號精準傳遞至機體全身
調動系統性的免疫應答
而這個過程實現的背後
究竟是怎樣的機制和原理
長期以來一直是免疫學領域的未解之謎
近日，清華大學生命學院劉萬里教授
藥學院張永輝教授
與國內多領域專家共同組成的聯合團隊
（以下簡稱：聯合團隊）
歷經十餘年科研攻關
終於破解了這一謎題
研究發現
皮膚角質形成細胞中的
代謝中間物法尼基焦磷酸（FPP）
可作為「免疫警報素」
調動遠端淋巴器官產生系統性抗體應答
該成果填補了上述免疫學空白
為疫苗佐劑研發和自身免疫病治療
提供了新範式
相關研究成果以
《角質形成細胞的代謝警報素誘導系統性免疫應答》（A metabolic alarmin from keratinocytes potentiates systemic humoral immunity）為題
在線發表於《自然》（Nature）
Nature網站論文截圖 文末點擊「閱讀原文」，了解論文詳情
局部病灶如何「牽動全身」
長久以來，免疫學始終存在一塊空白領域——局部感染或刺激如何「牽一髮而動全身」，觸發遠端淋巴器官的生髮中心反應，建立系統性體液免疫應答。
臨床現象難以解釋原理：自身免疫病如系統性紅斑狼瘡，常伴隨皮膚金黃色葡萄球菌定植升高，並受強光照輻射等環境持續影響，即當局部病灶不斷向免疫系統輸入異常信號時，改變了免疫應答閾值。
就免疫系統的應答機制而言，皮膚作為抵禦病原體入侵與環境刺激的第一道屏障，其最外層的表皮中，角質形成細胞不僅構成物理屏障，更能通過模式識別受體感知感染與組織損傷，從而啟動免疫應答。
那麼，局部病灶究竟通過何種關鍵信號，將信息精準傳遞至引流淋巴結，以實現機體定向提升抗體應答強度？這一核心問題始終懸而未決。對該問題的解答，不僅將深化對免疫系統調控規律的認識，更關乎系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的發病機制解析與臨床干預策略的優化。
十餘年攻關，找到關鍵「信使」
抗體應答強度由免疫系統設定的閾值決定。在此前的研究中，聯合團隊揭示了免疫細胞甲羥戊酸通路的代謝信號可改變抗體產生的應答閾值，其中臨床常用的降脂藥物他汀便能通過靶向該通路促進抗體應答，相關研究論文已於2018年在《細胞》（Cell）發表，揭示了該經典代謝通路在免疫細胞的閾值調節作用。聯合團隊發現「抗體受體遺傳變異—B細胞異常激活—體液免疫失衡—系統紅斑狼瘡等自身免疫病表型」的因果聯繫，證實了遺傳變異可以把抗體應答的閾值調低，使機體更容易出現異常體液免疫放大，相關研究論文已於2019年在《科學》（Science）發表。這些成果為本研究奠定了基礎。
為解開局部病灶如何「牽動全身」的難題，觸發系統性免疫這一長期未解的科學問題，聯合團隊圍繞甲羥戊酸通路這一關鍵代謝網路，集結免疫學、代謝組學與系統生物學等多學科力量，歷經十餘年系統研究，最終在該通路中鑒定並證實了局部病灶向全身傳遞免疫信號的「關鍵信使」——法尼基焦磷酸（FPP）。進一步研究表明，FPP可作為鏈接局部炎症與全身免疫的關鍵信使，並通過FPP-TRPV3-IL-6/CCL20-GC信號軸，調控生化中心反應並放大全身體液免疫應答。聯合團隊同時發現香芹酚和樟腦酮等芳香類TRPV3激動劑可類似地通過TRPV3-Ca²⁺信號軸增強抗體應答。上述工作揭示局部感染觸發系統性體液免疫的全新分子機制。
UPR–SREBFs–MVA–FPP–TRPV3–IL-6/CCL20–Tfh/GCB信號軸的示意圖
警報素與芳香素的雙模TRPV3激活介導的系統性抗體應答（本論文共同第一作者湘雅二醫院吳海競教授繪製）
簡單來說，當皮膚被病菌感染或被強紫外線照射時，皮膚的角質形成細胞會啟動應急反應，讓細胞內快速積累FPP。這種物質是細胞發出的「免疫警報素」，它會精準結合細胞上的TRPV3胞內結構域，就像鑰匙打開鎖一樣，讓鈣離子進入細胞內，進而激活兩條信號通路，促使細胞分泌出IL-6和CCL20兩種關鍵物質。
這兩種物質分工明確：IL-6能促進免疫細胞的分化，CCL20則會招募並促進遷移性2型常規樹突狀細胞向淋巴結移動。二者配合，能顯著增強淋巴結的免疫反應，不僅讓身體產生更多能對抗病原體的抗體，還能形成免疫記憶，讓身體下次遇到同類病原體時，能快速做出反應。
聯合團隊通過生物實驗驗證：缺少TRPV3的小鼠，感染病菌後產生的抗體遠少於正常小鼠，面對病菌再次攻擊時，皮膚損傷更嚴重；而正常小鼠能通過FPP-TRPV3的信號通路形成有效保護。同時，團隊還發現，香芹酚、樟腦這類植物中的芳香物質，也能通過相同的信號通路增強免疫，這也為傳統「芳香辟穢」的說法，找到了科學依據。
為新型佐劑與自免病干預
提供新靶點
「現在的科學創新，可能已經不是『單打獨鬥』的時代，」聯合團隊表示，「協作，是跨學科研究的核心支撐。不同學科的思路差異，資源共享、短板互補……我們通過開放包容的協作，突破了一個又一個研究瓶頸。」
這項研究不僅解開了免疫學的核心謎題，將來更有望為疫苗研發和自身免疫病治療，帶來新突破。
「未來，我們將繼續深挖這一信號通路的細節，探索它在其他免疫疾病中的作用，」團隊成員表示，同時他們會加快推進FPP佐劑和TRPV3靶向藥物的臨床研究，驗證其在人體中的效果；還會結合傳統芳香中藥，探尋更多天然免疫調控物質，通過跨學科合作，讓基礎研究成果真正轉化為臨床診療方案，為免疫相關疾病的防治貢獻更多力量。
本研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、科技部項目、中國醫學科學院醫學創新基金、中國博士後科學基金，以及北京、深圳等地方科研基金和高層次衛生人才計劃的支持。清華大學冀正林博士、高吉博士研究生、張少存博士、本科生李嘉傑（現為清華大學博士研究生）、湘雅二醫院吳海競教授、浙江大學姚婧博士研究生、清華大學馬先強博士、湘雅二醫院忻悅博士研究生、清華大學朱永傑博士以及趙萌博士為本論文共同第一作者。清華大學生命學院劉萬里教授、中國醫學科學院皮膚病醫院陸前進教授、清華大學藥學院張永輝教授為本文的通訊作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10167-6
