細胞圖譜最新研究進展

細胞圖譜在闡明包括人類在內的哺乳動物的各種組織和器官的作用機制方面起著重要作用。深入了解這些組織和器官在健康和患病時的細胞圖譜，有助於開發新的療法。針對細胞圖譜的最新進展，小編進行一番梳理，以饗讀者。

1.Nature：構建出人類肺部的細胞圖譜，為理解和治癒肺部疾病奠定基礎

doi:10.1038/s41586-020-2922-4

在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學的研究人員構建出人類肺部的細胞圖譜，該細胞圖譜突出了構成肺部不同部分的幾十種細胞類型。相關研究結果於2020年11月18日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「A molecular cell atlas of the human lung from single-cell RNA sequencing」。在這篇論文中，他們描述了他們的研究工作（主要涉及單細胞RNA測序）以及他們在研究工作中了解到的一些關於肺部的事情。

圖片來自CC0 Public Domain。

為了構建肺部細胞圖譜，這些研究人員從肺部的細支氣管、支氣管和肺泡區域收集了組織樣本，以及相關的血液樣本。每一個樣本都被分解成其細胞成分，然後按類型進行分類：免疫細胞、上皮細胞、內皮細胞或基質細胞。

這些研究人員為大約75000個細胞生成了轉錄組。通過使用標誌物，他們隨後對這些細胞進行了聚類分析，揭示了58個不同的細胞群體。在這樣做的過程中，他們能夠生成91%的肺部細胞類型的表達譜，而且還發現了14種以前不為科學所知的肺部細胞類型。他們還發現了大約200種標誌物，可以用來識別他們發現的未知肺部細胞類型。

2.兩篇Science論文構建出胎兒基因表達和染色質可及性的人類細胞圖譜，有助揭示人細胞生長和發育機制

doi:10.1126/science.aba7721; doi:10.1126/science.aba7612

在兩項新的研究中，來自美國華盛頓大學醫學院和布羅特曼-巴蒂精準醫學研究所等研究機構的研究人員構建出兩個細胞圖譜，用於追蹤人類細胞類型和組織發育過程中的基因表達和和染色質可及性（chromatin accessibility，也譯為染色質可訪問性）。其中的一個細胞圖譜繪製了15種胎兒組織中單個細胞內的基因表達，另一個細胞圖譜繪製了這些細胞內單個細胞的染色質可及性。相關研究結果發表在2020年11月13日的兩篇Science論文中，論文標題分別為「A human cell atlas of fetal gene expression」和「A human cell atlas of fetal chromatin accessibility」。

這些圖譜共同為了解人類發育過程中的基因表達和染色質可及性提供了規模空前的基礎資源。此外，這兩篇論文中描述的技術使得生成數百萬個細胞的基因表達和染色質可及性數據成為可能。

在第一項研究中，為了創建基因表達圖譜，這些研究人員通過使用一種名為 sci-RNA-seq3 的技術，對 15 種胎兒組織的基因表達進行了剖析。這種技術為每個細胞貼上了三個DNA條形碼的獨特組合標籤，從而使得他們能夠在不進行物理分離的情況下跟蹤這些細胞。

在這些獲得DNA條形碼序列後，他們使用計算機演算法獲得單細胞信息，按細胞類型和亞型對細胞進行聚類，並確定它們的發育軌跡。他們對400多萬個單細胞進行了剖析，確定了77種主要的細胞類型和大約650種細胞亞型。

在第二項研究中，為了剖析單個細胞中的DNA可及性，這些研究人員開發了一種新的方法，稱為 sci-ATAC-seq3。與 sci-RNA-seq3 一樣，這種技術也是在每個細胞中使用三個不同的 DNA 「條形碼」來標記和追蹤單個細胞。然而，sci-ATAC-seq3並不識別所有當前表達的序列，而是捕捉開放的染色質位點並進行測序。

在這項新的研究中，這些研究人員在15種胎兒組織的大約100萬個位點上生成了近80萬個單細胞染色質可及性數據。他們研究了哪些蛋白可能與每個細胞中的可訪問DNA位點相互作用，以及這些相互作用如何解釋細胞類型。這一分析確定了基因組內的發育控制開關。他們還確定了可能與疾病相關的染色質可訪問性位點。

3.Nature論文深度解讀！有史以來最詳細地構建出人類心臟的細胞和分子圖譜，有助開發個性化的心臟病治療方法

doi:10.1038/s41586-020-2797-4

在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院、布萊根婦女醫院、英國韋爾科姆基金會桑格研究所、倫敦帝國理工學院和德國馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心等研究機構的研究人員構建出健康的人類心臟的詳細細胞和分子圖譜，以了解這一重要器官如何發揮功能並闡明心血管疾病的問題所在。相關研究結果於2020年9月24日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Cells of the adult human heart」。

這些作者分析了近50萬個細胞，建立了迄今為止最全面的人類心臟細胞圖譜。該圖譜顯示了細胞的巨大多樣性，並揭示了心肌細胞類型、心臟保護性免疫細胞和錯綜複雜的血管網路。它還預測了這些細胞如何進行交流以保持心臟正常工作。

這項研究是「人類細胞圖譜（Human Cell Atlas）」計劃的一部分，該計劃旨在繪製人體的每一種細胞類型。新的有關心臟的分子和細胞知識有望讓人們更好地了解心臟疾病，並指導開發高度個性化的治療方法。這些作者表示，這項研究也為在未來開發出基於再生醫學的療法奠定了基礎。

4.Nat Med：揭示重症COVID-19患者外周免疫反應的單細胞圖譜！

doi:10.1038/s41591-020-0944-y

2019冠狀病毒病(COVID-19)是由SARS-CoV-2引起的全球大流行，目前全球已有接近800萬人感染，迫切需要進一步了解其病理生理學特徵。約20%的COVID-19患者發展為嚴重疾病，5%的患者需要重症監護。嚴重的疾病與外周免疫活動的改變有關，包括促炎細胞因子的增加，這可能是由炎症單核細胞、淋巴球減少症和T細胞衰竭引起的，但是具體情況還不清楚。

圖片來源：Nature Medicine。

為了闡明可能在嚴重COVID-19患者體內產生保護作用或者導致疾病的外周免疫細胞通路，近日來自斯坦福大學醫學院的研究人員在醫學系和斯坦福醫學科學家培訓項目的Angela J. Rogers和Catherine A. Blish教授的帶領下，應用單細胞RNA測序(scRNA-seq)對7名住院的COVID-19患者（其中4名患有急性呼吸窘迫綜合征）和6名健康參與者的外周血單核細胞(PBMCs)進行了檢測，相關研究結果近日發表在Nature Medicine上，題為"A single-cell atlas of the peripheral immune response in patients with severe COVID-19"。

研究人員發現，在COVID-19患者中，外周免疫細胞表型發生重構，包括不均一的干擾素刺激基因信號、HLA II類下調以及與需要機械通氣的急性呼吸衰竭患者漿母細胞密切相關的發展中的中性粒細胞群體。重要的是，研究人員發現外周血單核細胞和淋巴細胞不表達大量的促炎細胞因子。

5.Nature：浙江大學領銜在構建全面的人類單細胞圖譜方面取得重大進展

doi:10.1038/s41586-020-2157-4

在一項新的研究中，來自中國浙江大學等研究機構的研究人員朝構建全面的人類單細胞圖譜邁出了一大步。相關研究結果於2020年3月25日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Construction of a human cell landscape at single-cell level」。在這篇論文中，他們描述了他們對志願者捐贈的50多萬個細胞的RNA進行測序，以及如何處理這些信息從而以一種可用於單細胞圖譜的方式進行展示。

人體中的所有細胞都具有相同的遺傳信息，但是它們在表達哪些基因方面存在著不同。表達的那些基因確定了給定細胞的功能。一段時間以來，醫學研究員一直想要一種能描述哪些基因在人體各個部位的細胞中表達的圖譜。這樣的圖譜將幫助科學家們更好地了解細胞的功能以及它們如何協同發揮作用，此外還可以為新的研究工作節省時間。人們已經為某些組織類型構建了細胞圖譜，但是目前，沒有單個圖譜可以覆蓋人體中的所有細胞類型。畢竟，由於人體擁有超過30萬億個細胞，因此構建此類圖譜需要大量時間和精力。在這項新的研究中，這些研究人員朝著這一目標邁出了一大步，為人體不同部位（包括胎兒組織）的500000多個細胞（包括所有主要器官）提供了基因表達信息。

6.Science：構建首個人類胸腺細胞圖譜，揭示人類免疫系統起源，為開發新型癌症免疫療法打開大門

doi:10.1126/science.aay3224

人類胸腺的首個細胞圖譜可能會導致新的免疫療法來治療癌症和自身免疫疾病。如今，在一項新的研究中，來自英國紐卡斯爾大學、韋爾科姆基金會桑格研究所和比利時根特大學等研究機構的研究人員繪製出胸腺組織在人類一生中的圖譜，以了解它如何發育和產生重要 的稱為T細胞的免疫細胞。在未來，這些信息可能有助於科學家們構建出人造胸腺和設計改進的治療性T細胞。相關研究結果發表在2020年2月21日的Science期刊上，論文標題為「A cell atlas of human thymic development defines T cell repertoire formation」。

這些研究人員使用單細胞技術從發育中的胸腺以及兒童和成人的胸腺組織中分離並分析了約20萬個細胞。他們研究了每個細胞中有活性的基因以鑒定這些細胞，結果發現了新的細胞類型，並使用這些基因作為標誌物將每個細胞對應到胸腺中的確切位置。

論文第一位作者、韋爾科姆基金會桑格研究所的Jongeun Park博士說，「我們繪製出首個人類胸腺細胞圖譜，以了解從發育到成年的整個生命周期中健康胸腺所發生的情況以及它如何為支持T細胞形成提供理想的環境。這種公開可獲得的資源將使得全世界的科學家們能夠 了解免疫系統如何發育來保護我們的身體。」

7.Nature：首次繪製人類發育中肝臟的細胞圖譜，破解人類胎兒肝臟造血秘密

doi:10.1038/s41586-019-1652-y

在一項新的研究中，英國研究人員在世界上首次構建出人類發育中肝臟的細胞圖譜，它提供了關於胎兒中血液和免疫系統如何產生的重要見解。這種圖譜描繪了在妊娠的頭三個月和第二個三個月之間的發育中肝臟的細胞景觀變化，包括來自肝臟的幹細胞如何播種到其他組織，以支持生長所需的高氧氣需求。相關研究結果近期發表在Nature期刊上，論文標題為「Decoding human fetal liver haematopoiesis」。

這種圖譜是一種綜合的高解析度資源，可改進我們對正常發育的理解，並且有助於醫療機構治療可能在發育過程中形成的疾病，比如白血病和免疫疾病。

8.Science：首個人類腎臟免疫圖譜繪製

doi:10.1126/science.aat5031

根據最近一項研究，科學家通過繪製了將近70,000個來自早期生命和成年個體的腎臟細胞圖譜之後，創建了首個人類腎臟免疫系統圖譜。這項研究由來自劍橋大學、Wellcome-Sanger研究所的研究人員等機構研究者完成，它首次顯示了我們的腎臟免疫系統早在胚胎時期是如何發展，並如何在出生後和成年後逐漸增強的。該結果發表在《Science》雜誌上，為理解腎臟免疫系統如何運作打開了大門，對解決多種類型的腎臟疾病和移植排斥反應具有重要意義。

圖片來源：CC0 public domain。

為了了解腎臟的免疫系統，組織損傷或感染髮生時會發生什麼，如何導致慢性腎臟疾病以及拒絕移植腎的原因，研究人員繪製了第一張腎臟免疫系統圖。為了在不同的發育階段創建腎臟細胞圖譜，他們研究了發育，兒童和成人腎臟組織。該團隊使用單細胞RNA測序對67471個單個細胞中的基因活性進行了測序，以查明存在的免疫細胞的類型。然後，他們將這些細胞在從生命早期到成年階段的整個發育過程中，以及在腎臟的解剖空間內作圖，以了解腎臟的免疫系統如何發育和成熟。

研究人員發現，發育中的腎臟中最早出現的細胞是巨噬細胞，即吞噬有害細菌和病毒的大型白細胞，隨著年齡的增長，它們仍保留在腎臟中。發育中的腎臟中幾乎沒有活性免疫細胞，這與認為發育中的嬰兒相對無菌並且僅在出生時和出生後會遇到細菌的觀點一致，這促使免疫系統隨著我們的成長而發展。

9.Science：構建出瘧原蟲完整生命周期的細胞圖譜---瘧疾細胞圖譜，極大加快瘧疾研究和療法開發

doi:10.1126/science.aaw2619; doi:10.1126/science.aay5963

在一項新的研究中，來自英國、丹麥、肯亞、南非、澳大利亞、瑞典和法國的研究人員構建出瘧疾細胞圖譜（Malaria Cell Atlas），這種圖譜呈現出瘧原蟲在所有形態生命周期階段的轉錄組學特徵。這種圖譜的目標是（i）了解在整個生命周期中的基因功能和使用；（ii）理解發育階段轉變背後的基因調控機制；（iii）發現瘧原蟲兩頭下注（bet-hedging）模式；（iv）提供一種參考數據集，可用於了解多種瘧原蟲物種在實驗室中和在自然感染下的寄生蟲生物學特性。相關研究結果發表在2019年8月23日的Science期刊上，論文標題為「The Malaria Cell Atlas: Single parasite transcriptomes across the complete Plasmodium life cycle」。

這些研究人員通過使用細胞分選方法分離出1787個瘧原蟲，並且在涵蓋蚊子和哺乳動物宿主中所有生命周期階段的10個時間點對它們的全長轉錄組進行了分析。

從這些數據中，他們能夠了解發育的精細轉錄模式，並確定與瘧原蟲階段、細胞策略（增殖階段、生長階段和有性階段）和宿主環境相關的標誌基因。對整個生命周期中的單細胞基因表達模式的比較揭示出在發育過程中有幾組基因的表達模式相似。由此產生的行為相似的基因簇能夠推斷出仍然未被表徵的大約40％基因的可能功能。

通過使用液滴測序，這些研究人員對來自三種瘧原蟲物種（包括兩種人類瘧原蟲病原體）的紅細胞內發育周期的另外15858個細胞進行了測序。他們在生命周期的致病階段對這三種瘧原蟲物種的發育軌跡進行了比對，並建立了一種跨物種比較的方法。最後，他們開發出一種保存從天然的受感染攜帶者中收集的野生瘧原蟲的實驗方案，使用scRNA-seq進行測序，並將瘧疾細胞圖譜作為參考，以便鑒定出野生瘧原蟲發育階段並在單細胞解析度下表徵天然的混合物種感染。

10.Nature：重大進展！構建出人類肝臟的完整細胞圖譜，鑒定出新的肝細胞亞型

doi:10.1038/s41586-019-1373-2

如今，在一項新的研究中，來自德國弗賴堡大學、馬克斯普朗克免疫生物學與表觀遺傳學研究所和法國斯特拉斯堡大學的研究人員提供了人類肝臟組織的完整細胞圖譜。通過使用所謂的單細胞RNA測序技術，馬克斯普朗克免疫生物學與表觀遺傳學研究所的Dominic Grün團隊與斯特拉斯堡大學的Thomas F. Baumert團隊成功地構建出健康人肝臟中細胞群體的詳細圖譜。基於對來自9名人類供者的1萬個細胞的分析，這種細胞圖譜顯示了所有重要的肝細胞類型，包括肝實質細胞（hepatocyte，肝臟中的主要代謝細胞）、血管內皮細胞、肝臟駐留巨噬細胞和其他的免疫細胞類型，以及膽管細胞和肝上皮祖細胞。利用這些數據，人們可以以前所未有的解析度捕獲細胞類型和細胞狀態的多樣性，並了解它們在發育過程中或疾病進展過程中如何發生變化。相關研究結果於2019年7月10日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「A human liver cell atlas reveals heterogeneity and epithelial progenitors」。

這些研究人員還在所謂的相同細胞類型的個體細胞中發現了驚人的多樣性。他們發現了肝實質細胞、血管內皮細胞和巨噬細胞的新亞型：儘管它們的形態外觀幾乎沒有差異，但是它們具有不同的基因表達譜。這些發現是由於實驗和計算單細胞分析方法取得的重大進展而得以實現的，這些方法能夠在高解析度下檢測細胞。

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文章來源於： 葯時空

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