《科學》:營養對T細胞的影響,實在是太大了!科學家首次發現,糖讓T細胞癱瘓,醋是T細胞抗癌力量之源丨科學大發現

2025年01月22日20:20:43 科學 5531

*僅供醫學專業人士閱讀參考


眾所周知,我們吃的食物對我們的身體影響很大。


我們也很容易想到,免疫細胞對營養物質的偏好性,肯定也會對免疫細胞有一定的影響。


然而,你肯定沒想到的是,殺傷性t細胞對不同營養物質的偏好性,竟然能將t細胞的功能推向兩個極端。


前不久,由美國索爾克生物研究所susan m. kaech教授領銜的研究團隊,在頂級期刊《科學》發表一篇重磅研究論文[1]。


她們首次發現,殺傷性t細胞對乙酸或葡萄糖的偏好性,可以通過調節t細胞染色體的乙醯化修飾,從而特異性的調控殺傷性t細胞的命運和抗腫瘤能力。


具體來說,在慢性抗原的刺激下,偏好乙酸的t細胞,會分化成抗癌能力較強的功能性t細胞;而偏好葡萄糖的t細胞,則會分化成失去抗癌能力的終末耗竭t細胞。


更重要的是,kaech團隊還發現,抑制t細胞對葡萄糖的偏好,甚至可以逆轉終末耗竭t細胞。這一發現,有望改善當前的癌症免疫治療。索爾克生物研究所的馬世鑫博士是論文的第一作者。


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▲ 論文首頁截圖


susan m. kaech是著名的免疫學家、美國國家科學院院士。t細胞代謝、t細胞耗竭和癌症免疫治療等領域是kaech團隊的研究重點[2]。


她們注意到,在感染或癌症等原因帶來的抗原持續刺激,會導致t細胞耗竭,耗竭t細胞有一些標誌性特徵,例如轉錄和表觀遺傳學重編程,以及新陳代謝重新布線等。


kaech團隊想知道,耗竭t細胞的這些特徵之間存在怎樣的關聯。例如,cd8陽性t細胞營養利用的轉變,是否有助於在整個分化過程中建立和/或維持不同的表觀遺傳、轉錄和功能狀態。簡單來說,就是t細胞的營養選擇,是否會影響t細胞的命運和功能。


她們將乙醯-coa作為研究突破口,因為它是組蛋白乙醯化的必需底物,可以改變細胞的表觀遺傳組,進而調節t細胞的轉錄組和功能。


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▲ susan m. kaech(左)和馬世鑫(圖片來源:索爾克生物研究所)


考慮到哺乳動物細胞中,產生乙醯-coa的酶主要有兩個——乙醯-coa合成酶2(acss2,利用乙酸合成乙醯-coa)和atp-檸檬酸裂解酶(acly,將葡萄糖衍生的檸檬酸轉化為乙醯-coa);因此,她們先研究了不同功能狀態t細胞中上述兩個酶的水平。


在分析不同腫瘤小鼠模型和人腫瘤組織樣本中的腫瘤浸潤性cd8陽性t細胞之後,kaech團隊發現,在功能性效應t細胞(teff)中,編碼acss2的基因高表達;而在功能失調的耗竭t細胞(tex),尤其是終末耗竭t細胞(texterm)亞群中,編碼acss2的基因表達量極低。


文章寫到這裡,需要補充一個背景信息。耗竭t細胞(tex)實際上至少有三種狀態:祖細胞樣tex(texprog),效應樣tex(texeff)和終末耗竭t細胞(texterm)。其中,texprog能夠產生功能受限的texeff和終末衰竭的texterm細胞,也是它在響應免疫治療。


相較而言,編碼acly的基因在小鼠和人類腫瘤浸潤t細胞的所有狀態cd8陽性t細胞中都保持相對穩定;只不過,與功能性teff/texprog細胞相比,功能障礙的tex/texterm細胞中編碼acly的基因表達略高。


不難看出,在腫瘤存在的條件下,tex細胞在維持acly表達的同時下調了acss2的表達。


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▲ 不同功能狀態t細胞的acss2acly表達情況


為了進一步研究acss2和acly這兩個乙醯-coa合成酶的作用,kaech團隊採用基因敲除技術,探索了二者的功能。


她們發現,在腫瘤存在的情況下,acss2的缺失會削弱cd8陽性t細胞的活性,更容易分化成終末耗竭t細胞(texterm);而acly的缺失則會增強t細胞的功能,優先分化為祖細胞樣tex(texprog)細胞。


值得一提的是,對於car-t細胞而言,如果敲除acly,那麼car-t就不會進入耗竭狀態。由此看來,acss2和acly對t細胞的命運和功能有極大的影響。


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▲ acss2acly缺失的不同影響


接下來,kaech團隊要探索的就是acss2和acly合成的乙醯-coa,是否在其中發揮著重要作用。


通過給乙酸和葡萄糖做標記,kaech團隊發現,與teff細胞相比,tex細胞利用乙酸衍生乙醯-coa的產量減少。她們還發現,上述現象並不是因為乙酸在體內的生物利用率或吸收率降低導致的,而是tex細胞從本質上限制了細胞核中來自乙酸的乙醯-coa。


簡單來說,tex細胞表現出更傾向於利用葡萄糖而非乙酸生成細胞核乙醯-coa。不難看出,acss2和acly決定了teff和tex細胞對乙酸和葡萄糖的選擇性利用。


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▲ tex細胞限制了來自乙酸的乙醯-coa


從組蛋白的表觀遺傳組學數據來看,與teff細胞相比,tex細胞中全局h3k27和h3k9組蛋白乙醯化水平(h3k27ac和h3k9ac)有所下降。類似地,與texprog相比,texterm細胞中h3k27ac和h3k9ac的總丰度較低。kaech團隊認為,這個現象表明葡萄糖不足以維持tex/texterm細胞的核乙醯-coa水平


此外,kaech團隊還發現,teff細胞的所有組蛋白乙醯化位點上都優先利用了乙酸來源的乙醯-coa,而tex細胞則更傾向於將葡萄糖作為其主要來源。在引入基因敲除實驗之後,kaech團隊發現,當cd8陽性t細胞從teff分化成tex細胞,或從texprog分化成texterm細胞時,它們對組蛋白乙醯化的依賴從acss2轉變為acly,即從乙酸轉變為葡萄糖。


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▲ acss2和acly分別調控teff和tex細胞中乙酸和葡萄糖介導的組蛋白乙醯化


看到此處,我估計大家心中肯定都有個疑問。


無論是acss2將乙酸轉化成乙醯-coa,還是acly將葡萄糖來源的檸檬酸轉化成乙醯-coa,最後都是乙醯-coa,為啥染色體的表觀遺傳學修飾差異這麼大呢?


kaech團隊深入揭示了背後的機制。原來與acss2和acly發生作用的組蛋白乙醯轉移酶不同,acss2與p300互作調節組蛋白乙醯化,而acly與kat2a互作調節組蛋白乙醯化。


正是這種細胞核內獨特的蛋白相互作用,將acss2通過乙酸合成的乙醯-coa,以及acly通過葡萄糖源性檸檬酸轉化的乙醯-coa,分別特異性地完成對特定基因位點的組蛋白完成乙醯化,最終特異性地調控與t細胞功能相關蛋白的表達


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▲ acss2(texprog)和acly(texterm)通過乙醯化調節的基因


在研究的最後,kaech團隊探索了這一發現對免疫治療的影響。


她們發現,在腫瘤小鼠模型中,無論是過表達acss2,還是聯合pd-l1抑製劑,都會促進texprog細胞形成和細胞因子產生增加,以及有效控制腫瘤,並顯示出與免疫檢查點抑製劑的協同效果。此外,抑制acss2則會抑制免疫治療介導的抗腫瘤免疫反應。


值得注意的是,直接抑制acly可顯著提高活化cd8陽性t細胞中acss2的表達水平,並促進texprog細胞的形成。此外,無論是acly抑製劑(bms-303141)單獨治療,還是聯合免疫治療,都會促進腫瘤浸潤t細胞的積累。而且acly抑製劑治療也能有效抑制腫瘤生長,並以cd8陽性t細胞依賴的方式,與免疫治療發揮協同作用。


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▲ 過表達acss2或抑制acly,均可以增強免疫治療效果


總的來說,kaech團隊的這項研究成果首次發現,在抗原的長期刺激下,cd8陽性t細胞的營養偏好性對分化和功能的影響,是由acss2和acly與選擇性組蛋白乙醯轉移酶的相互作用確定的。


這一發現讓我們對t細胞的抗腫瘤免疫有了新的認知,有助於改善免疫治療。kaech團隊在討論部分還指出,在之前的認知中,耗竭性t細胞的表觀遺傳學狀態是不可逆的,但是他們這個研究發現,可以通過操縱核乙醯-coa代謝,將texterm細胞表觀遺傳重編程為texprog細胞,從而優化抗腫瘤t細胞的功能

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參考文獻:

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本文作者丨biotalker

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