近日，胃癌患者迎來了一個振奮人心的好消息，全球首款CLDN18.2的IgG1單抗——佐妥昔單抗，終於獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准上市，與含氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療聯合，用於CLDN18.2陽性、HER2（人表皮生長因子受體2）陰性的局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌的一線治療。
一、全球首款CLDN18.2的IgG1單抗——佐妥昔單抗震撼登陸中國
佐妥昔單抗（Zolbetuximab，zolbetuximab-clzb，Vyloy®，威絡益®）是由安斯泰來研發的一款針對CLDN18.2的IgG1單克隆抗體，同時也是全球首個獲批的靶向CLDN18.2的抗體，以及全球首款CLDN18.2的IgG1單抗！
▲截圖源自「NMPA」
早在2024年10月18日，佐妥昔單抗就曾獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准，與化療聯合，作為局部晚期不可切除或轉移性HER2-、CLDN18.2陽性的胃癌或胃食管結合部（G/GEJ）腺癌的一線治療。本次獲批主要基於一項SPOTLIGHT的III期臨床試驗結果，中位OS分別為18.2個月（佐妥昔單抗組） vs 15.5個月（安慰劑組）；中位PFS分別為10.6個月（佐妥昔單抗組） vs 8.7個月（安慰劑組）。
如今在2025年伊始，這款胃癌新葯終於在中國獲批上市了，為晚期胃癌患者帶來了新的希望與選擇！
二、佐妥昔單抗暴擊胃腺癌或胃食管連接部腺癌，中位總生存期超1年
近期，全球知名期刊《新英格蘭醫學雜誌》報道了「佐妥昔單抗治療胃腺癌或胃食管連接部腺癌的總體生存期最終分析結果，以及對SPOTLIGHT、GLOW兩項試驗的綜合分析和其他療效和安全性終點的最新分析結果」。
本次共入組1,072例胃腺癌或胃食管連接部腺癌患者，將其隨機分為兩組，即佐妥昔單抗組（537例）、安慰劑組（535例）。結果顯示如下：
1、中位無進展生存期（PFS）：中位PFS分別為9.2個月（佐妥昔單抗組）vs 8.2個月（安慰劑組）（95% CI，0.61～0.83，詳見下圖）。
▲圖源「N Engl J Med」，版權歸原作者所有，如無意中侵犯了知識產權，請聯繫我們刪除
2、中位總生存期（OS）：中位OS分別為16.4個月（佐妥昔單抗組）vs 13.7個月（安慰劑組）（95% CI，0.67～0.89，詳見下圖）。
▲圖源「N Engl J Med」，版權歸原作者所有，如無意中侵犯了知識產權，請聯繫我們刪除
3、不良反應：佐貝妥昔單抗治療期間最常見的不良事件是噁心（佐貝妥昔單抗組76.0%的患者、安慰劑組56.2%的患者），以及嘔吐（佐貝妥昔單抗組66.8%的患者、安慰劑組34.2%的患者），與之前的統計結果相比，未觀察到新的不良反應。
三、更多Claudin18.2的新葯/新療法正在進行中……
相信看了上面的數據，Claudin18.2陽性癌症患者，一定重燃了希望！好消息是，除了上面提到的佐妥昔單抗外，目前國內外還有多款針對Claudin18.2胃癌、胰腺癌等多款實體腫瘤的臨床新葯或新療法正在進行研究中，包括但不限於：
1、IMC002
IMC002是一種基於抗CLDN18.2VHH抗體的自體CAR-T細胞療法，具有高特異性，與CLDN18.2無交叉反應。一項1期、開放標籤、多中心、劑量遞增研究旨在評估IMC002對CLDN18.2陽性胃腸道腫瘤患者的安全性、可行性和初步療效，包括但不限於晚期胃癌、食管胃交界處腺癌和晚期胰腺癌（NCT05946226）。約9-18名CLDN18.2陽性晚期胃腸道腫瘤患者將依次納入三個劑量遞增隊列，以評估自體IMC002治療的安全性和可行性。患者入組後將接受白細胞分離術和IMC002產品製備。如果病情迅速進展，患者可按照研究者的決定接受橋接療法。在接受環磷醯胺、氟達拉濱和白蛋白紫杉醇淋巴細胞清除治療後，患者將被分配到三個劑量遞增組接受CAR-T細胞治療。
2、LM-302
LM-302（TPX-4589）是一種針對CLDN18.2而開發的新型ADC，由重組人源化抗CLDN18.2IgG1mAb（LM-102）與細胞毒性有效載荷MMAE偶聯而成。根據臨床前數據，在高表達和低表達的胃和胰腺CLDN18.2腫瘤模型中，LM-302體外有效抑制腫瘤細胞增殖，體內減少腫瘤生長。此外，在GC腫瘤模型中，與佐貝妥昔單抗相比，LM-302表現出更好的內化和療效。目前，針對CLDN18.2陽性晚期實體瘤患者的LM-302的I期研究正在評估中（NCT05001516）。此外，目前正在進行一項I/II期、開放標籤、多中心研究，旨在評估LM-302聯合特瑞普利單抗（抗PD-1抗體）對晚期實體瘤患者的安全性和耐受性（NCT05188664）。
3、TQB2103
TQB2103是中國生物製藥自主研發的針對CLDN18.2的ADC藥物。TQB2103與表面表達CLDN18.2的腫瘤細胞結合後，被內化並運輸到溶酶體，在溶酶體中釋放細胞毒性有效載荷，從而通過脫氧核糖核酸（DNA）損傷選擇性殺死腫瘤細胞。通過旁觀者效應，它可以殺死相鄰的陰性腫瘤細胞。目前正在進行一項I期臨床試驗，評估TQB2103注射液對晚期癌症患者的耐受性、安全性和有效性（NCT05867563）。
4、SYSA1801
SYSA1801是一種靶向CLDN18.2的ADC，可遞送微管抑製劑MMAE。臨床前研究表明，SYSA1801在表達CLDN18.2的胃癌、胰腺癌和肺癌的多種細胞系和PDX中表現出顯著的體內和體外抗腫瘤活性。I期試驗納入的33名耐葯複發性實體瘤患者中，26名（78.8%）患有胃癌。在第I部分中，患者接受了高達3mg/kg的SYSA1801。在17名可評估的胃癌患者中，ORR為47.1%（8名患者為PR），DCR為64.7%（3名患者為SD）。SYSA1801的最佳劑量正在探索中（NCT05009966）。
5、ASKB589
ASKB589是一種人源化抗CLDN18.2IgG1mAb，具有高親和力和增強的ADCC。已公布ASKB589對晚期實體瘤患者的I/II期劑量遞增和擴展研究的初步結果（NCT04632108）。本研究評估了ASKB589單葯治療（A部分）和與化療聯合治療（B部分）的最大耐受劑量（MTD）、安全性和耐受性、PK、PD和療效。在A部分9名可評估患者（≥10mg/kgASKB589）中，5名患者（45%）的腫瘤縮小，而2名患者獲得部分緩解（PR）。此外，6名患者病情穩定（SD），疾病控制率（DCR）高達89%。在B部分12名可評估患者（≥6mg/kgASKB589）中，所有患者的腫瘤均縮小，9名患者獲得PR，客觀緩解率（ORR）高達75%，DCR疾病控制率（DCR）更是達到100%。綜上，ASKB589顯示出高達20mg/kg劑量的可控安全性和良好的抗腫瘤活性。
四、小編寄語
根據上述的研究數據，對於HER2陰性、局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管連接部腺癌且腫瘤為 claudin 18.2陽性的患者，佐妥昔單抗聯合化療可延長無進展生存期和總生存期，優於安慰劑聯合化療，且未觀察到嚴重不良反應。未來，我們有望看到更多高效、低毒的CLDN18.2靶向治療藥物問世，並且在聯合治療模式的探索上取得更大突破，從而顯著提高胃癌患者的治療效果，改善患者的生存質量和預後，為胃癌的攻克邁出堅實的一步。想了解胃癌更多靶向葯的患者，可將治療經歷、近期病理報告、基因檢查結果等，提交至全球腫瘤醫生網醫學部，初步評估用藥方案。
五、參考資料
[1]Shitara K,et al. Zolbetuximab in gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(12): 1159-1162.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2409512#ap2
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