Nature | 重塑對記憶的理解：DNA損傷與修復在記憶形成中的角色

引言

3月27日發表於Nature雜誌的一項研究中(「Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway」)，研究人員揭示了一個關於長期記憶形成的令人驚奇的發現：神經元(nerve cells)在記憶形成過程中，其DNA會經歷斷裂和修復的循環，這一過程伴隨著炎症反應(inflammatory response)的發生。這一發現不僅為我們理解記憶如何在大腦中形成提供了新的視角，而且還可能對於研究神經退行性疾病(neurodegenerative diseases)如阿爾茨海默症(Alzheimer』s disease)提供新的線索。

該研究指出，當長期記憶形成時，某些腦細胞會經歷如此強烈的電活動(electrical activity)衝擊，以至於它們的DNA發生斷裂。緊接著，一種炎症反應會被觸發，修復這些損傷並幫助鞏固記憶。值得注意的是，DNA的這種損傷與修復循環被認為是記憶可能形成和持久化的一種解釋。更加引人注目的是，這種循環在患有神經退行性疾病的人中可能存在缺陷，導致神經元DNA中錯誤的積累。

該研究還探索了DNA損傷與記憶形成之間的聯繫。通過訓練小鼠(mouse)將一個小電擊與新環境關聯起來，研究人員發現，在記憶關鍵的大腦區域——海馬體(hippocampus)中的神經元內，一些負責炎症反應的基因在訓練後四天處於活躍狀態。這表明，炎症反應在記憶形成中發揮著重要作用。

值得注意的是，研究人員發現，TLR9蛋白(TLR9 protein)在海馬體神經元中的活動與DNA斷裂的修復抵抗相關。這些發現提示我們的DNA被用作一種信號系統來長期保留信息。當敲除編碼TLR9蛋白的基因時，小鼠回憶起長期記憶的能力受到影響，這進一步強調了這一發現的重要性。

總的來說，該研究不僅揭示了記憶形成中DNA損傷和修復的關鍵角色，而且也為理解大腦如何存儲和回憶記憶提供了新的線索。這些發現對於未來的神經科學研究以及對神經退行性疾病的治療方法的開發具有重要意義。（3月27日 Nature「Memories are made by breaking DNA — and fixing it」）

人類大腦擁有令人讚歎的記憶形成能力，這背後的生物學基礎一直是科學研究的重點。記憶不僅僅是一段信息的簡單存儲，它涉及到複雜的生理和分子機制。

傳統觀念認為，DNA損傷通常與疾病相關，然而，該研究表明，DNA的微小損傷和隨後的修復過程可能在健康的生理過程中，尤其是在記憶形成中，發揮著關鍵作用。神經元在形成長期記憶時，會經歷一系列電活動激增，這種激增有時強烈到足以引發DNA斷裂。此後，一系列複雜的分子機制介入，修復這些損傷，而這一過程似乎對於記憶的鞏固至關重要。更為引人注目的是，這一損傷和修復循環在神經退行性疾病，如阿爾茨海默病中可能存在缺陷，這為理解這些疾病提供了新的視角。

記憶與DNA損傷

記憶形成時的神經元活動

記憶的形成是一項涉及精細神經元活動的複雜過程，這一過程不僅僅局限於信息的編碼和存儲，更涉及到神經元間的高度協同工作和電信號的精確傳遞。當我們學習新知識或經歷新事物時，大腦中的神經元會以電信號的形式進行溝通，這些電信號的傳遞和接收是記憶形成不可或缺的基礎。

神經元的電活動

神經元的電活動是記憶形成的起點。這種活動涉及到電位的變化，即神經元內外的電荷分布發生變化，導致動作電位的產生。動作電位是信息傳遞的基本單位，能夠在神經元之間迅速傳遞，從而觸發更多的電活動，形成一個複雜的網路。

突觸的強化

記憶形成時，突觸——即神經元之間的連接點——發揮著關鍵作用。通過反覆的刺激，突觸的效能可以得到增強，這一過程稱為突觸可塑性。突觸可塑性是記憶形成和長期存儲的生物學基礎，它確保了神經網路在接收到新信息時能夠進行適當的調整。

神經元編碼

神經元通過特定的編碼方式響應外界刺激，這一編碼過程涉及到特定模式的電信號序列。這些電信號的模式和頻率決定了信息的性質和強度，使得大腦能夠區分不同的記憶並做出相應的反應。

記憶的痕迹

神經科學家認為，記憶形成時，大腦中會留下所謂的「記憶痕迹」或「神經痕迹」。這些痕迹是一系列神經元活動和突觸變化的複合體，它們共同構成了記憶的物理基礎。隨著時間的推移，這些記憶痕迹會通過反覆的激活而變得更加穩定，從而使記憶得以長期保存。

DNA損傷的識別與響應

在記憶形成的過程中，神經元經歷的電活動強度有時足以引起DNA的斷裂。這種看似破壞性的事件，實際上是記憶鞏固過程中不可或缺的一環。然而，關鍵在於大腦如何識別這種損傷，並啟動修復機制來恢復DNA的完整性，從而保證記憶的穩定存儲。

DNA損傷檢測機制

大腦擁有一套複雜的系統來監測和識別DNA損傷。一旦DNA發生斷裂，細胞內的修復機制立即被激活。這些機制包括一系列檢測蛋白，它們能夠快速定位到損傷的DNA片段，並發出信號，啟動修復程序。

DNA修復路徑

DNA的修復可以通過多種途徑進行，包括非同源末端連接（NHEJ）和同源重組修復（HR）。在神經元中，由於其分裂能力極低，NHEJ成為主要的修復途徑。這一過程雖然快速但並不完美，有時會導致基因序列的微小改變，這種改變被認為與長期記憶的形成有關。

炎症反應與DNA修復

值得注意的是，DNA修復過程中伴隨的炎症反應對於記憶形成至關重要。一方面，炎症反應通過釋放細胞因子和化學信使，提供了必要的細胞環境，促進DNA修復；另一方面，炎症反應本身可能作為一種信號，參與到記憶的編碼過程中。

記憶與DNA損傷修復的關聯

該研究揭示，記憶的形成與DNA損傷修復之間存在著深刻的聯繫。當記憶被編碼並存儲時，神經元中的DNA損傷修復活動增強，這可能是大腦用來標記重要信息，並確保這些信息穩定存儲的機制。因此，DNA損傷的識別與響應不僅是一種保護機制，也是記憶形成過程中的一個關鍵環節。

炎症反應在記憶鞏固中的作用

在記憶形成的過程中，炎症反應起著不可或缺的角色，這一發現顛覆了我們對炎症僅與病理狀態相關的傳統認識。該研究表明，適度的炎症反應不僅對損傷的DNA修復至關重要，而且在記憶鞏固中也發揮著積極作用。

炎症反應的觸發

在神經元經歷電活動強度引發的DNA損傷後，身體會啟動炎症反應以促進修復。這一過程涉及到多種細胞因子和免疫細胞，它們被激活並遷移到受損區域，釋放炎症介質幫助清除損傷並促進細胞修復。

炎症與記憶鞏固

炎症反應在記憶鞏固中的作用是通過促進神經元間的信號傳遞和連接穩定性來實現的。炎症介質可以調整神經遞質的釋放和接收，增強突觸連接的強度，從而有助於記憶的長期存儲。

免疫系統與記憶形成的交互

免疫系統與中樞神經系統之間的交互作用對記憶形成至關重要。特定的免疫分子，如Toll樣受體（TLRs），在記憶形成的過程中被激活，參與了記憶相關基因的表達調控，這進一步證明了炎症反應在記憶形成中的積極作用。

炎症反應的雙刃劍效應

雖然適度的炎症反應對記憶形成有益，但過強的炎症反應可能對大腦造成損傷，影響記憶功能。因此，維持炎症反應在一個有益的水平是記憶形成和長期穩定存儲的關鍵。

具體研究方法和發現

該研究主要通過小鼠模型探討了記憶形成與DNA損傷修復途徑的關聯。實驗中使用了C57BL/6 N和特定基因敲除的小鼠模型，例如TLR9基因敲除小鼠(fl/flTlr9)和Sting1基因敲除小鼠。

記憶訓練主要採用了經典的恐懼條件化訓練(Contextual Fear Conditioning, CFC)、追蹤恐懼條件化訓練(Trace Fear Conditioning, TFC)和延遲恐懼條件化訓練(Delay Fear Conditioning, DFC)等方法。

經典的恐懼條件化訓練 (Contextual Fear Conditioning, CFC)

這種訓練方式涉及將小鼠放置在一個特定的環境(即「情境」或「背景」)中，然後給予一個或多個輕微的電擊(作為無條件刺激)，從而讓小鼠學會將該環境與電擊的不適感聯繫起來。當小鼠後來再次被放置在同一環境中，即使沒有電擊，它們也會表現出凍結行為，這是一種恐懼反應，表示它們已經學會了將該環境與先前的不愉快經歷聯繫起來。

追蹤恐懼條件化訓練 (Trace Fear Conditioning, TFC)

TFC與CFC相似，不同之處在於條件刺激(如聲音或光)與無條件刺激(電擊)之間存在一個時間間隔，這個間隔被稱為「追蹤間隔」。這意味著條件刺激結束後，會有一段時間的延遲，然後才給予電擊。動物需要在這段追蹤間隔內保持對條件刺激的記憶，以便將條件刺激與即將到來的無條件刺激聯繫起來。TFC被認為是對動物記憶能力的一個更嚴格的測試，因為它需要動物在條件刺激和無條件刺激之間的空白期間維持記憶。

延遲恐懼條件化訓練 (Delay Fear Conditioning, DFC)

DFC中，條件刺激(如聲音或光)和無條件刺激(電擊)是連續呈現的，沒有時間間隔。條件刺激開始的同時或在其結束前不久，無條件刺激就會開始。這種訓練形式比較簡單，因為條件刺激和無條件刺激之間的緊密時間聯繫使得動物更容易將二者聯繫起來。

通過這些訓練，研究人員能夠觀察在特定記憶任務下小鼠的行為表現以及大腦中相關的分子和細胞變化，進而分析TLR9途徑在記憶形成中的作用和機制。

小鼠的行為表現

在CFC任務中，小鼠被放置在一個特定環境中並接受輕微電擊，學習將該環境與不愉快的經歷聯繫起來。當小鼠後來再次置於相同環境中，即使沒有電擊，它們也會表現出凍結行為，這是一種恐懼反應，表明小鼠已經學會了與該環境相關的記憶。

大腦中的分子和細胞變化

記憶形成與大腦特定區域的神經元活動有關，尤其是海馬體。在學習和記憶過程中，神經元之間的突觸連接會發生改變，這一過程被稱為突觸可塑性。例如，長時程增強(Long-Term Potentiation, LTP)是突觸傳遞效率提高的一種形式，與記憶形成緊密相關。

分子層面上，一系列信號傳導途徑被激活，包括CREB蛋白的磷酸化、即時早期基因(c-fos, Arc等)的表達上調，以及神經遞質受體的改變等。

TLR9途徑的作用和機制

TLR9是一種模式識別受體，主要參與免疫系統對病原體DNA的識別。近年來的研究表明，TLR9也參與了大腦的非免疫功能，特別是在學習與記憶形成中。

在學習後的早期階段，大腦特定區域如海馬體的神經元可能經歷短暫的DNA損傷，這一過程似乎是正常的神經活動和學習所必需的。TLR9可能通過識別這些損傷的DNA片段，激活下游的信號傳導途徑，如NF-κB途徑，從而調控與記憶相關的基因表達。

除了參與DNA損傷的識別和響應外，TLR9還可能影響神經元的突觸可塑性，進而影響記憶的形成和保持。例如，TLR9的激活可能促進突觸間cAMP響應元件結合蛋白(CREB)的磷酸化，激活與學習和記憶相關的基因表達。

記憶形成的分子機制

DNA損傷與修復的過程

記憶形成過程中，神經元的DNA損傷與隨後的修復機制是確保信息穩定存儲的關鍵。

神經元DNA損傷的成因

在記憶形成期間，神經元的高頻電活動可能導致DNA雙鏈斷裂。這種損傷通常被視為負面影響，但在記憶形成中，它卻是一種必要的生理事件。DNA斷裂為後續的修復和記憶編碼創造了條件。

DNA修復機制的啟動

神經元內部擁有精密的DNA損傷感應和修復系統。一旦損傷發生，細胞會迅速啟動修復機制，如非同源末端連接（NHEJ）和同源重組（HR），來恢復DNA的完整性。在神經元中，由於其非增殖性質，NHEJ成為主要的修復路徑。

DNA修復與記憶鞏固

DNA的修復不僅僅是恢復其原始狀態，這一過程還可能引入微小的變化，這些變化被認為是記憶鞏固的分子基礎之一。修復過程中產生的變化可能影響特定基因的表達，進而影響神經網路的可塑性和長期穩定性。

神經元DNA修復的特殊性

神經元的DNA修復機制具有其獨特性，與其他類型細胞存在差異。神經元內的修復機制需要在不影響細胞功能的前提下進行，這要求修復過程既要高效又要精確，確保神經信號傳遞和記憶功能的穩定。

神經元中的炎症反應

神經元中的炎症反應在記憶形成過程中起到了關鍵作用，它不僅參與了DNA損傷的修復過程，還影響了神經突觸的可塑性，進而影響記憶的鞏固和長期存儲。

炎症反應的觸發機制

在神經元活動引發的DNA損傷後，細胞內的炎症信號通路會被激活。這一過程涉及到一系列信號分子和炎症介質的釋放，如細胞因子和趨化因子，它們共同作用於受損神經元及其周圍的微環境。

炎症反應與神經修復

炎症反應在促進神經元損傷修復方面發揮重要作用。特定的炎症介質能夠促進損傷神經元的生存和再生，加強受損突觸的修復，從而為記憶的長期穩定提供支持。

炎症反應與突觸可塑性

研究發現，炎症反應通過調節神經突觸的可塑性，直接參与記憶的形成和鞏固。炎症介質可以增強突觸傳遞的效率，促進新突觸的形成，這些變化為記憶的編碼和存儲創造了有利條件。

炎症反應的平衡與調控

雖然適度的炎症反應對記憶形成有益，但過度的炎症可能對神經元造成損害，影響記憶功能。因此，炎症反應的精確調控對維持神經系統的健康和功能至關重要。

記憶與免疫系統的聯繫

該研究逐漸揭示了記憶形成過程與免疫系統之間的深刻聯繫。這一發現不僅拓寬了我們對記憶機制的認識，也為理解免疫系統與神經系統之間的相互作用提供了新的視角。

記憶形成中的免疫反應

記憶形成時，大腦中的免疫反應發揮著至關重要的作用。特定的免疫分子，如細胞因子和趨化因子，不僅參與到神經元損傷的修復過程中，還直接影響神經突觸的可塑性，進而影響記憶的鞏固。

免疫細胞在神經系統中的角色

免疫系統中的細胞，如小膠質細胞，作為大腦的主要免疫細胞，參與大腦的免疫監視及損傷修復。在記憶形成的過程中，小膠質細胞通過釋放炎症介質，調節神經元之間的通訊，從而參與記憶的編碼過程。

記憶形成與免疫記憶的相似性

有趣的是，記憶形成在機制上與免疫記憶有著驚人的相似性。免疫系統通過識別並「記住」病原體的特定標誌來保護身體免受再次感染，而大腦則通過神經網路的改變「記住」經驗和信息。這種機制上的相似性提示著記憶形成與免疫響應之間可能存在更深層次的聯繫。

記憶與免疫系統相互作用的研究前景

記憶與免疫系統之間的聯繫為神經科學和免疫學的交叉研究提供了廣闊的前景。未來的研究有望揭示這兩個系統如何通過共享的分子和信號通路相互影響，以及這種相互作用對神經退行性疾病和免疫相關疾病的意義。

記憶研究對神經退行性疾病的啟示

隨著對記憶形成機制的深入理解，特別是在DNA損傷與修復過程中的發現，為神經退行性疾病的研究提供了新的視角。這些疾病，如阿爾茨海默病和帕金森病，往往伴隨著記憶喪失和認知功能下降，其根本原因與神經元的損傷和死亡有關。

記憶損傷與DNA損傷的關聯

神經退行性疾病患者的神經元表現出明顯的DNA損傷特徵，這與正常記憶形成過程中的可控DNA損傷有著本質的區別。研究表明，這種持續的DNA損傷和修復機制的失敗可能是導致記憶功能喪失的關鍵因素之一。

DNA修復機制在神經退行性疾病中的作用

通過對健康大腦中記憶形成相關的DNA損傷與修復過程的研究，研究人員希望揭示神經退行性疾病中DNA損傷累積的機制。理解這一過程為開發針對這些疾病的新治療方法提供了可能。

炎症反應在神經退行性疾病中的雙重角色

在記憶形成中，適度的炎症反應是必要的，但在神經退行性疾病中，過度的炎症反應可能加劇神經元的損傷。理解炎症在健康大腦和疾病狀態大腦中的不同作用，對於研發減緩或逆轉這些疾病進程的治療方法至關重要。

記憶研究對疾病預防和治療的意義

深入了解記憶形成的分子機制，特別是DNA損傷與修復過程，不僅能夠幫助我們理解記憶是如何在健康的大腦中形成和存儲的，也能夠為認識和治療神經退行性疾病提供新的策略。通過早期識別DNA損傷和修復機制的異常，可能有助於預防或延緩這些疾病的發展。

記憶形成機制的進一步探索

隨著技術的不斷進步，對記憶形成機制的深入研究正成為神經科學領域的前沿話題。當前研究已揭示了DNA損傷與修復在記憶形成中的關鍵作用，但仍有許多未知領域等待探索。

記憶形成的分子層面研究

記憶形成涉及複雜的分子機制，包括神經遞質的釋放、突觸可塑性的調節、以及基因表達的改變。未來的研究將進一步深入到單個分子、單個突觸乃至單個神經元的層面，探索記憶形成的精細調控機制。

記憶形成中的時間與空間因素

記憶不僅在空間上分布於大腦的不同區域，還在時間上表現出動態的變化。如何在不同的時間點和空間位置精確調控神經活動，是記憶研究中的一大挑戰。利用高級成像技術和時間解析度高的記錄方法，可以為這一問題提供解答。

記憶形成的環境和情緒因素

環境因素和情緒狀態對記憶形成有著重要影響。如何在實驗中模擬自然環境中的複雜因素，並探索它們如何通過神經系統影響記憶，是未來研究的重要方向。這一研究不僅有助於理解記憶形成的機制，還可為應對記憶障礙提供新的思路。

記憶形成機制的疾病應用

深入了解記憶形成的機制，尤其是在神經退行性疾病中記憶損失的原因，對於開發新的治療策略至關重要。未來的研究將探索如何通過調控記憶形成的關鍵分子和通路，來預防或逆轉記憶障礙。

潛在的治療策略與應用

記憶研究的深入不僅揭示了記憶形成的複雜機制，也為開發針對各種記憶障礙的治療策略提供了新的思路。從DNA損傷與修復到神經元中的炎症反應，每一項發現都為未來治療方法的創新打下了基礎。

針對DNA損傷與修復的治療策略

認識到DNA損傷與修復在記憶形成中的關鍵作用後，研究人員正在探索能夠精確調控這一過程的方法。例如，通過增強DNA修復機制的效率，可能有助於改善神經退行性疾病患者的認知功能。此外，針對特定的DNA損傷途徑開發的小分子藥物也顯示出潛在的治療價值。

調控炎症反應的策略

炎症反應在記憶形成與神經退行性疾病中扮演了雙重角色。未來的治療方法可能會利用這一點，通過調節炎症水平來促進健康的記憶形成或減輕疾病癥狀。具體策略可能包括使用抗炎藥物或炎症調節劑來平衡大腦中的炎癥狀態。

免疫系統與記憶形成的交叉治療

考慮到免疫系統與記憶形成之間的緊密聯繫，未來的治療方法可能會涉及到調節免疫系統以改善記憶功能。例如，通過調節特定的免疫細胞或使用針對免疫分子的療法，可能有助於促進神經元的修復和記憶的恢復。

Q&A

記憶形成中的DNA損傷是否會導致疾病？

在正常的記憶形成過程中，神經元經歷的DNA損傷是一種可控且必要的生理機制，它通過精確的修復過程參與記憶的鞏固。這種損傷通常不會導致疾病。然而，如果DNA損傷的修復機制出現故障，或者損傷程度超出正常範圍，可能會促進神經退行性疾病的發展。

炎症反應如何幫助記憶鞏固？

適度的炎症反應在記憶形成中扮演著重要角色。它通過促進神經元間的信號傳遞、增強突觸連接的強度，以及參與損傷DNA的修復過程，有助於記憶的長期穩定。然而，過強的炎症反應可能對神經元造成損害，影響記憶功能。

記憶與DNA修復之間的聯繫意味著什麼？

記憶與DNA修復之間的聯繫揭示了一個重要的生物學現象，即記憶形成不僅涉及神經傳遞和突觸可塑性的改變，還涉及到細胞層面的分子修復過程。這種聯繫為我們提供了理解記憶形成、鞏固及其在神經退行性疾病中的異常過程的新視角。

參考文獻

Kozlov M. Memories are made by breaking DNA - and fixing it. Nature. 2024 Mar 27. doi: 10.1038/d41586-024-00930-y. Epub ahead of print. PMID: 38538900.

Jovasevic, V. et al. Nature 628, 145–153 (2024).

Stott, R. T., Kritsky, O. & Tsai, L.-H. PLoS ONE 16, e0249691 (2021).

Josselyn, S. A. & Tonegawa, S. Science 367, eaaw4325 (2020).

責編|探索君

排版|探索君

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