編譯 | Qi
今年1月，馬里蘭大學醫學中心的一個團隊首次將豬心臟移植到活人體內，這位57歲的名叫Bennett的男子成為了歷史上第一個接受經過基因編輯豬心臟移植手術的人類。然而，由於移植器官攜帶豬皰疹病毒，新心臟僅幫他多維持了8周生命，但對於「異種移植的動物器官」而言，這8周卻具有劃時代的意義。
在Bennett手術幾個月後，不同研究小組分別獨立報告了將豬腎以及豬心合法移植到腦死亡個體身上的相關研究。越來越多的美國研究團隊在向FDA申請繼續開展異種移植的正式臨床試驗，來自數百隻狒狒的數據表明它們在接受豬器官後能存活長達三年，研究人員認為需要進行臨床試驗來確認諸如使用哪種豬的最佳類型以及如何確保動物不攜帶感染等問題，「我認為我們需要向前邁出一步」，澳大利亞悉尼大學的外科醫生Wayne Hawthorne說道。然而，不得不考慮的是Bennett的死亡讓公眾對於這一話題產生了前所未有的關注，同時也伴隨著恐懼。
其實早在1960年人們已經開始在人類身上測試黑猩猩和狒狒的器官，但收效甚微。在上世紀90年代初期，豬器官面臨一個重要問題是「免疫排斥」。突破點是馬薩諸塞州總醫院的移植外科醫生David Cooper發現人類和其他靈長類動物的免疫系統主要對豬細胞表面的一種糖分子（稱為 α-Gal）起反應，如果對其進行基因突變就能延長在人體內的存活時間。直到2010年，CRISPR–Cas9的出現「催化」了這一領域的發展，不僅可以更輕鬆地修改參與α-Gal產生的基因，還可以修改許多其他可能有助於人體耐受豬器官的基因，Bennett的移植豬心臟就包含了10種基因編輯。
人類研究才剛剛開始，每項基因修飾都專門在非人類靈長類動物中進行了測試和優化，目前尚不清楚哪些改造對於人體移植來說至關重要。儘管人和非人靈長動物存在差異，但FDA還是要求研究團隊提供更多關於豬器官在非人類靈長類動物中的表現的數據。「這就像說一種藥物表明它可以在人類身上發揮我們想要的作用，但在猴子身上卻不行——但我們還是要在猴子身上測試一下，」Cooper說。「這樣做完全不合邏輯。」目前，移植到腦死亡的人體內可以提供一個中間步驟。紐約大學的外科醫生Robert Montgomery領導了今年植入豬腎臟的團隊之一，他計劃在申請涉及活人的臨床試驗之前，對腦死亡患者進行更多的移植手術，因為在活人身上進行試驗將是確定移植後幾個月身體是否排斥器官的最佳方法。
除了心臟、腎臟外，Hawthorne認為，包括產胰島素胰島細胞在內的多種組織可能根本不會引發太多免疫反應，只需要一組更簡單的基因修飾可能就足夠了。他的團隊設計了一系列用於胰島細胞生產的豬，這些豬缺乏α-Gal，並含有兩個抑制人類免疫反應的額外基因。6月，他的團隊報告移植的胰島治癒了五隻狒狒的糖尿病，這些狒狒在不需要胰島素或免疫抑製藥物的情況下存活了將近兩年。Hawthorne 現在正計劃在患有導致血糖急劇下降的嚴重1型糖尿病患者身上進行豬胰島細胞的臨床試驗。
除了免疫排斥的問題，監管機構對這項技術最大的擔憂之一是豬身上是否存在傳染性疾病。此外，還有內源性逆轉錄病毒 (PERV)，即嵌入豬基因組中的病毒元件。這些不是從環境中獲取的，而是遺傳的病毒DNA片段。它們對豬無害，但是否可以從器官跳入人體細胞對人體有害仍有爭論。哈佛醫學院的Church和Yang創立了eGenesis，將用於異種移植的CRISPR技術商業化，其中一隻獼猴的腎臟移植自一頭敲除數十種PERV的豬，已經存活了將近一年。儘管如此，仍有科學家認為還可能存在未知的有害病原體。
圖1. 生物技術公司eGenesis對動物胰島細胞進行改造
FDA建議，為最大限度地降低公共健康風險，只將豬器官移植到那些別無選擇且其生活質量將通過手術顯著改善的人身上。此外，他們還制定了對患者進行長期監測的政策，並禁止擁有豬器官的人獻血，因為存在疾病傳播的風險。Bennett 的心臟被發現含有豬巨細胞病毒，馬里蘭大學醫學中心的研究員指出沒有證據表明該病毒損害了心臟，而且他們確信該病毒沒有傳播到Bennett身體的其他部位。儘管如此，仍然無法確定是否是該病毒引起Bennett死亡。
Bennett的死亡不是結束，這種努力如果成功，可能會把許多將在等待器官捐獻期間死亡的患者解救出來。
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https://www.nature.com/articles/d41586-022-03794-2
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