智力障礙或全面發育遲緩（ID/GDD）是具有高度臨床及遺傳異質性的一大類神經系統發育性疾病，患病率高達人口的1%【1】。近年來，隨著二代測序技術的發展和應用，許多ID/GDD 的致病基因被鑒定和發現，但仍然有約60%的ID/GDD 患者病因不明。
近日，德克薩斯兒童醫院 Jan & Dan Duncan 神經學研究所 (NRI) 研究員、貝勒醫學院傑出教授 Hugo Bellen 博士領導的研究團隊在American Journal of Human Genetics期刊上發表了文章 The recurrent de novo c.2011C>T missense variant in MTSS2 causes syndromic intellectual disability ，報道了一種新型的智力障礙綜合征。這項研究提供了第一個實驗證據顯示這種智力障礙綜合征是由MTSS2 基因的自發變異所導致。
該研究的起始於未確診疾病網路 (UDN, https://undiagnosed.hms.harvard.edu/) 中一個無法明確臨床診斷的兒科病例。UDN是一個彙集了來自美國各地的臨床和研究專家，利用先進技術解決最具挑戰性的罕見病病例的合作研究團隊。該網路為患者提供幫助，這些患者是往往經過多年的測試，但他們的醫療狀況仍無法得到明確的診斷的「醫學神秘病例」，這嚴重限制了他們接受適當臨床治療和支持的選擇。
通過 MatchMaker Exchange 等基因組配對工具，研究人員確定了一組由 5 名具有相似癥狀的病人隊列。這些病人有發育遲緩、智力障礙、眼動缺陷或失明、（相對）小頭畸形與面部特徵等癥狀。外顯子組測序顯示，他們都帶有同樣的MTSS2 基因雜合突變，造成單拷貝MTSS2蛋白的單個氨基酸變化 (p.Arg671Trp；表1)。
已知 MTSS2 在人腦中普遍表達 (GTex, https://www.gtexportal.org/home/)，之前對小鼠的研究表明，該基因在中樞神經系統的發育過程中高度表達【2】。然而，在這項研究之前，該基因與人類疾病都沒有明確的關聯，對其生物學作用也知之甚少。
根據現有的人類基因大數據分析，預測表明該p.Arg671Trp點突變可能對MTSS2基因的功能造成有害影響，並且該氨基酸p.Arg671在各物種的同源蛋白中保守，從而為該突變可能導致患者的癥狀提供了線索。此外，研究小組發現，儘管這種遺傳變異降低了病人細胞中轉錄物mRNA的水平，但它並沒有降低其編碼的 MTSS2 蛋白的水平，提示該變異MTSS2蛋白可能在病人體內產生作用。
果蠅作為診斷工具
為了研究 MTSS2 基因的突變是否為這些病人的致病原因，Bellen 實驗室的研究人員使用該基因的果蠅（豌豆，果蠅和人類——利用果蠅診斷大量罕見遺傳病）版本「missing in metastasis」 (mim) 進行了研究。他們通過使用CRISPR-CAS9插入GAL4構建了破壞mim基因的突變果蠅，並構建表達人類MTSS2 基因的轉基因果蠅。研究發現，mim基因在果蠅的許多神經元和部分神經膠質細胞中表達。mim功能失活的突變果蠅壽命縮短，運動與視力受損，並有輕微的癲癇易感行為。在這些突變果蠅中表達人類 MTSS2 基因後，上述的缺陷都可以被恢復，表明果蠅mim與人MTSS2的功能有一定的保守性。當用同樣的方法在mim突變體中表達病人的突變MTSS2， 則沒有明顯地恢復功能缺陷，表明該突變MTSS2 蛋白的功能降低。
有意思的是，他們發現如果在野生型果蠅中過多表達病人的突變MTSS2可導致與mim失活突變體非常類似的功能缺陷。與之對照的是過多表達正常的MTSS2沒有引起這些缺陷。這些發現提示該p.Arg671Trp突變蛋白可能通過干擾正常蛋白的功能，即以顯性負效應的方式導致病人中觀察到的癥狀。
本研究通過結合深入的臨床評估、外顯子組測序和果蠅功能研究，發現 MTSS2 蛋白功能的破壞可能是這些患者出現癥狀的原因。這是 MTSS2 在神經系統疾病中作用的第一個實驗證據，並為進一步剖析潛在機制提供了基礎。
Bellen 實驗室的博士後黃琰博士、加拿大CHEO的 Gabrielle Lemire, MD、和麻省總醫院兒童醫院的Lauren Briere, MS為本研究的共同第一作者。
原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2022.08.011
製版人：十一
參考文獻
1. Boyle, C.A., Boulet, S., Schieve, L.A., Cohen, R.A., Blumberg, S.J., Yeargin-Allsopp, M., Visser, S., and Kogan, M.D. (2011). Trends in the prevalence of developmental disabilities in US children, 1997-2008. Pediatrics 127, 1034-1042.
2. Saarikangas, J., Hakanen, J., Mattila, P.K., Grumet, M., Salminen, M., and Lappalainen, P. (2008). ABBA regulates plasma-membrane and actin dynamics to promote radial glia extension. J Cell Sci 121, 1444-1454.
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