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奶茶、炸雞、可樂……越來越多的美味佔據了我們的食譜。但是可謂吃時一時爽，減肥火葬場。大家已經知道高糖高脂飲食與肥胖、糖尿病等代謝疾病密切關係，但是沒想到腸道菌群和免疫細胞也會參與到這其中的愛恨情仇！
近日，來自哥倫比亞大學的Ivaylo I. Ivanov團隊在《細胞》期刊發表重要研究成果，他們發現Th17細胞可以抑制腸上皮脂質吸收，從而預防代謝性疾病的發生；而飲食中的糖會破壞小鼠腸道菌群平衡，導致Th17細胞減少，增加代謝疾病風險[1]。
這一發現揭示了飲食與免疫細胞的奇妙互作關係，為代謝性疾病的預防提供了新的思路。
論文首頁截圖
作為宿主與食物抗原的介面，近年來越來越多的證據表明腸道免疫系統是維持代謝穩態的重要調節器。高脂飲食與腸道炎症的增加有關，但飲食具體是如何影響腸道免疫細胞的，免疫細胞是否又能影響肥胖和代謝綜合征？這些問題都還有待進一步研究。
為了回答這些問題，研究人員檢測了高脂飲食餵養4周、脂肪組織發生炎症變化之前，小鼠腸道免疫穩態的變化。和預期一致的是，與正常飲食相比，高脂飲食餵養的小鼠出現了代謝綜合征的特徵，包括體重增加、胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良。
對腸道免疫細胞分析發現，在小腸固有層中，高脂飲食導致Th17細胞的比例和總數顯著降低，且Th17細胞RORγt表達水平降低。RORγt是Th17細胞分化的關鍵轉錄因子[2]，RORγt水平降低也就意味著Th17細胞功能的喪失。同時，IL-17的表達也顯著降低。然而，高脂飲食並沒有顯著影響其他表達RORγt或IL-17的細胞（例如RORγt+γδ T細胞或ILC3細胞的總體水平）。
高脂飲食導致Th17細胞的比例和功能降低
早在2009年，Ivaylo I. Ivanov等人就發現在小鼠腸道中，Th17細胞可以由腸道菌群、尤其是分節絲狀細菌（Segmented Filamentous Bacteria，SFB）誘導產生[3]。因此Ivaylo I. Ivanov團隊推測，高脂飲食是否會影響SFB水平，進而影響Th17細胞呢？
分節絲狀細菌（SFB）可誘導小鼠腸道Th17細胞的產生
研究人員發現，正常飲食的小鼠換到高脂飲食後，糞便和腸道黏膜的SFB水平迅速降低。值得注意的是，SFB的降低先於Th17細胞的減少。這些結果提示，在發生代謝綜合征之前，高脂飲食可以導致SFB的快速丟失，從而導致Th17細胞的減少。
高脂飲食可以導致Th17細胞和SFB的降低
進一步的分析發現，基因敲除小鼠模型去除腸道的Th17細胞之後，小鼠的肥胖和代謝綜合征加重，說明Th17細胞對於對抵抗肥胖和代謝綜合征有著重要的保護作用。
基於這些發現，研究人員進一步想到，如果給高脂飲食的小鼠時移植SFB菌群，是否可以改善維持腸道Th17細胞水平，從而抑制肥胖和代謝性疾病呢？
研究人員對高脂飲食餵養的小鼠每隔一天進行SFB灌胃，一共持續四周。結果發現，對照組小鼠的SFB和Th17細胞減少，還發生了肥胖和代謝性疾病；用SFB灌胃的小鼠腸道Th17細胞顯著恢復。
更有意思的是，與對照組相比，SFB灌胃小鼠在高脂飲食下的體重增加顯著減少，並且避免了胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良等糖尿病前期表現的發生。
用SFB灌胃的小鼠腸道Th17細胞顯著恢復，且在高脂飲食下的體重增加顯著減少，並且避免了胰島素抵抗和葡萄糖耐受不良等糖尿病前期表現的發生
BW：體重變化、ITT：胰島素耐量試驗、OGTT：口服葡萄糖耐量試驗
接下來，研究人員對高脂飲食中導致腸道SFB和Th17細胞水平下降的具體成分進行了分析。
高脂飲食的兩個有害特徵是過量脂肪和低膳食纖維。然而，這兩種成分都沒有影響SFB水平。除脂肪外，高脂飲食中含量較高的另一種成分是糖。將蔗糖加入正常飲食餵養的野生型小鼠的飲用水中，可以劑量依賴性方式消除SFB，並導致Th17細胞的減少。
蔗糖可以劑量依賴性方式消除SFB，並導致Th17細胞的減少
那麼，糖是如何影響SFB和Th17細胞的呢？
對小鼠的腸道菌群分析發現，與正常飲食餵養的動物相比，高脂飼料和糖餵養的小鼠腸道菌群的發生了很大的變化。其中，Faecalibaculum rodentium（Frod）在高脂飲食和糖餵養的小鼠中的顯著增多，並且和SFB水平表現出負相關。
Frod在高脂飲食和糖處理的小鼠中的水平顯著增高，而且和SFB之間表現出負相關
那麼， Frod的擴增是否是糖或高脂飲食導致小鼠SFB降低的原因呢？
為了證明這一點，Ivaylo I. Ivanov團隊通過無菌小鼠來直接測試Frod是否可以取代SFB。他們通過灌胃的方法，使SFB和Frod定植到無菌小鼠的腸道。結果發現，Frod可以顯著抑制SFB的定植，如果在飲用水中添加糖，則可以促進Frod的擴增，並導致SFB水平進一步下降，進而導致腸道Th17細胞的減少。
Frod可以顯著抑制SFB的定植，糖可以進一步導致SFB的下降
搞清楚了飲食影響腸道Th17細胞的機制，接下來，我們還需要知道Th17細胞是如何預防代謝綜合征的。
Th17細胞分泌的IL-17對於維持腸道上皮細胞的完整性有著重要作用。在腸道中，膳食脂質的上皮吸收是代謝綜合征的已知調節因素[4]。因此，Ivaylo I. Ivanov團隊研究了Th17細胞對腸道脂質吸收的影響。
研究人員對高脂飲食餵養的Th17缺陷小鼠（發生代謝綜合征）和Th17正常小鼠（免受代謝綜合征）的各種組織中的脂質濃度進行比較。結果發現，Th17正常小鼠腸道上皮細胞和肝臟脂質含量顯著降低，但糞便中的脂質水平增加。這表明，在Th17細胞存在的情況下，腸道上皮細胞的脂質吸收減少，同時脂質在腸腔內蓄積。
對腸道上皮細胞進行檢測發現，在Th17正常小鼠的腸道上皮細胞中，參與脂質攝取和轉運的幾個基因的表達下調，其中最顯著的是Cd36，這個基因編碼膳食脂肪酸進入細胞的轉運蛋白。進一步的分析發現，Cd36的下調依賴於Th17細胞來源的IL-17。
和Th17缺陷小鼠（STOP）相比，Th17正常小鼠（STOP/CD4）的腸道上皮細胞和肝臟脂質含量顯著降低，但糞便中的脂質水平增加；此外，腸道上皮細胞的Cd36表達水平顯著降低
為了研究Th17細胞的保護作用是否需要Cd36，研究人員對Cd36敲除小鼠進行了分析。前面我們已經知道，在野生型小鼠中，Th17細胞對高脂飲食誘導的代謝綜合征具有保護作用。然而，與野生型小鼠相比，儘管Cd36缺陷小鼠發生代謝綜合征的風險顯著降低，但Th17細胞並不能進一步發揮保護作用。
這些結果表明， Th17細胞分泌的IL-17通過抑制脂肪酸轉運體Cd36在上皮細胞中的表達，減少脂質攝取和吸收，進而為代謝綜合征提供保護作用。
全文總結圖
總的來說，這項研究發現腸道菌群誘導的Th17細胞通過IL-17依賴的方式調節腸道上皮的脂質吸收，從而預防肥胖、代謝綜合征的發生。而飲食中的糖會通過影響腸道菌群，進而導致腸道Th17細胞數量和功能喪失。
這一研究揭示了膳食成分、微生物群和腸道免疫細胞之間錯綜複雜的相互作用網路。儘管本研究主要關注於小鼠模型，但之前已有一些研究發現，人的Th17細胞相關菌群也可能受到代謝性疾病和糖攝入的影響[5, 6]，這些發現如果能得到進一步證實，或許能為代謝性疾病的預防和治療帶來新的希望。
參考文獻
1. Kawano Y, Edwards M, Huang Y, Bilate AM, Araujo LP, Tanoue T, Atarashi K, Ladinsky MS, Reiner SL, Wang HH et al: Microbiota imbalance induced by dietary sugar disrupts immune-mediated protection from metabolic syndrome. Cell 2022.
2. Ivanov, II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, Cua DJ, Littman DR: The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell 2006, 126(6):1121-1133.
3. Ivanov, II, Atarashi K, Manel N, Brodie EL, Shima T, Karaoz U, Wei D, Goldfarb KC, Santee CA, Lynch SV et al: Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 2009, 139(3):485-498.
4. Petersen C, Bell R, Klag KA, Lee SH, Soto R, Ghazaryan A, Buhrke K, Ekiz HA, Ost KS, Boudina S et al: T cell-mediated regulation of the microbiota protects against obesity. Science 2019, 365(6451).
5. Pedersen HK, Gudmundsdottir V, Nielsen HB, Hyotylainen T, Nielsen T, Jensen BA, Forslund K, Hildebrand F, Prifti E, Falony G et al: Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Nature 2016, 535(7612):376-381.
6. Atarashi K, Tanoue T, Ando M, Kamada N, Nagano Y, Narushima S, Suda W, Imaoka A, Setoyama H, Nagamori T et al: Th17 Cell Induction by Adhesion of Microbes to Intestinal Epithelial Cells. Cell 2015, 163(2):367-380.
責任編輯丨王雪寧
