疼痛是一種非常不愉快的體驗。好在受傷後的急性疼痛通常是短暫的。然而，那種遲遲無法緩解的疼痛，或持續的刺激神經，則會導致中樞神經系統機制受損，並促成慢性疼痛綜合征，從而讓患者飽受折磨。到目前為止，能緩解疼痛的藥物多帶有各種副作用。因此，迫切需要有效的鎮痛療法。
大量文獻表明，就疼痛頻率、嚴重程度和持續時間而言，女性比男性更容易受到疼痛的影響。儘管男性和女性在生理疼痛敏感性方面存在一致的差異，但其潛在機制仍是未知的。
近日，發表在《Brain, Behavior, and Immunity》上的一項研究中，來自愛爾蘭科克大學領導的研究團隊首次揭示了健康個體基線腸道微生物組組成、性別和軀體疼痛之間的關係。該研究為識別新的軀體疼痛生物標誌物和開發針對疼痛的性別特異性療法奠定了基礎。
外周神經系統（PNS）在感知感覺變化並將其傳遞給大腦的過程中調節疼痛感覺通路。中樞神經系統處理這些信息並允許疼痛感知。此前，已有研究人員觀察到腸道菌群在疼痛調節通路中發揮了關鍵作用。
為調查了腸道菌群的多樣性及其與電疼痛敏感性的關係，研究人員招募了18-35歲之間的15名健康男性參與者和16名健康女性參與者（其中9人正在使用激素避孕藥具）。所有女性月經周期正常，並且在過去三個月內未使用精神類藥物、沒有接受激素治療（避孕藥除外），沒有腸道、神經系統疾病或糖尿病，以及沒有在檢測前24小時服用止痛藥。參與者在實驗前一天被告知避免劇烈運動和飲酒，並按時睡覺。
研究人員在檢查時收集了他們的唾液和糞便樣本，包括睡醒後一小時內採集的唾液樣本和在測試前24小時內收集的糞便樣本。
臨床醫生評估了參與者經皮恆定電流刺激的痛覺閾值（PST），並在以每次手動增加5mA（最高100mA）的刺激過程中記錄他們的疼痛耐受閾值(PTT) 和 PST。
在神經生理學評估後，研究人員採集了參與者的靜脈血樣，量化可溶性分化簇12（sCD14）和脂多糖結合蛋白（LBP）水平，還測量了白細胞介素-6（IL-6）、IL-1β、IL-8、干擾素（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的水平。此外，他們還提取了糞便DNA並分析了樣本中的短鏈脂肪酸（SCFA）以及唾液樣本中的皮質醇水平。
研究人員發現，男性和女性之間的疼痛耐受閾值（PTT）或痛覺閾值（PST）沒有明顯差異，包括那些使用激素避孕藥的女性。但當根據避孕藥具使用情況分層時，在卵泡早期（EF）和黃體中期（ML，排卵後的5-8天）階段，避孕藥具使用者和非使用者的PTT與PST比值都顯著較低。儘管如此，在整個月經周期階段，所有女性的PTT/PST比值都顯著降低。
接下來，研究人員確定了分類菌群的相對丰度。在男性和女性之間（無論是否使用避孕藥具）以及月經周期各階段，菌群α或β多樣指數沒有差異。值得注意的是，在避孕藥具使用者和月經正常女性的月經周期中，研究人員分別觀察到10個和5個分類菌群存在顯著差異。
具體而言，避孕藥具的使用與卵泡後期（LF）階段Erysipelatoclostridium菌屬細菌的相對丰度增加有關，但與SCFA無關；在LF和ML期間，避孕藥具使用者的血漿脂多糖結合蛋白（LBP）水平高於男性和非避孕者，但sCD14水平沒有差異。此外，血漿IFN-γ、IL-8和TNF-α濃度也沒有觀察到差異。
隨後，研究人員分析了腸道菌群與SCFA、LBP、sCD14的水平，以及促炎細胞因子和電疼痛閾值之間的關係，以調查與女性和男性其他參數相關的細菌屬的相對丰度。結果顯示，在男性中沒有顯著的相關性；但在女性的卵泡後期（LF）階段，PTT和PST分別與巨球形菌（Megasphaera）和普氏菌屬（Prevotella）的細菌丰度呈正相關關係。在Eggerthella屬細菌和sCD14之間以及羅思氏菌屬（Rothia）和TNF-α之間觀察到顯著的負相關性。
在黃體中期（ML）階段，研究人員觀察到Anaerofustis菌與睡醒後30分鐘內唾液皮質醇水平升高呈正相關；IL-8水平與毛螺菌科（Lachnospiraceae）UCG-005屬細菌呈負相關。值得注意的是，SCFA、PST、PTT和一些炎症標誌物在每個數據集中與女性顯著相關。女性痛覺閾值（PST）與IL-8水平呈正相關。
這些結果表明，健康成年女性在電刺激時的PTT與PST比值低於男性。此外，睡醒後的皮質醇水平、軀體疼痛閾值和避孕藥與女性腸道內的特定細菌有關，而與男性無關。避孕藥使用者腸道內的Erysipelatoclostridium細菌的相對丰度可能表明避孕藥的使用刺激了這種細菌的生長。
該研究還表明，激素避孕藥的使用可能是通過激素依賴性機制而非通過增加腸道通透性來增加全身LBP水平。總之，這些數據證實了腸道菌群可能決定了兩性疼痛感知的生理差異。
該團隊表示，進一步的研究將有助於闡明性別如何與宿主因素和腸道菌群相互作用，以及這些關係如何調節軀體疼痛敏感性。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2022.06.002
