ADC藥物顯神通！打擊面廣、還抗耐葯，後線治療療效確切

Dato-DXd是靶向TROP2的抗體耦聯藥物（ADC），據WCLC 2021和ESMO 2021報道Dato-DXd治療經治的非小細胞肺癌及驅動基因異常的NSCLC的客觀緩解率達30%左右，血液學毒性較少，而間質性肺病是需要注意的不良反應。

TROP2，新興的泛瘤種靶點

TROP2是由TACSTD2基因編碼表達的細胞表面糖蛋白，又名腫瘤相關鈣離子信號轉導子2（TACSTD2）。以往研究表明，它在人體健康組織中有不同水平的表達，表達水平最高的是乳腺、腎臟、以及胰髒的上皮組織。無論TROP2在健康組織中的表達水平如何，它在多種腫瘤中的表達水平都會顯著升高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、結腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌、頭頸癌和卵巢癌等。TROP2的高度表達在腫瘤生長過程中起到關鍵作用，而且還與更具侵襲性的疾病和預後不良相關。在肺癌中，不論腺癌、鱗癌還是小細胞肺癌TROP2表達均有升高。

由於TROP2在多種實體瘤中廣泛表達，又是位於細胞表面，能夠被抗體有效識別的蛋白，因此它成為ADC研發的熱門靶點之一。靶向TROP2的ADC有潛力醫治多種癌症類型。

第一三共不一般的ADC技術

抗體耦聯（ADC）藥物一般是將單抗隆抗體和化療藥物結合起來，可以通過單抗將化療藥物精準投送到表達特定蛋白的腫瘤細胞內部，被稱為「魔術子彈「。

Dato-DXd（DS-1062）為日本第一三共開發，由靶向TROP2的單克隆抗體與創新的DNA拓撲異構酶I抑製劑——德魯替康（DXd）連接起來，DXd具有獨特的作用機制，與常見化療藥物伊立替康相比，活性提高10倍。DXd具有很強滲透細胞膜的能力，讓它們在殺傷吞入ADC的腫瘤細胞之後，還能夠殺死附近的腫瘤細胞，產生「旁觀者效應」（bystander effect）。

Dato-DXd一個單抗可搭載四個 DXd，以較低的搭載量保證安全性。在連接子方面，Dato-DXd的連接子能夠特異性被腫瘤中高度表達的溶酶體蛋白酶切割，更易於在腫瘤內釋放DXd。

Dato-DXd治療經治NSCLC客觀緩解率28%

WCLC 2021報道了Dato-DXd治療實體瘤的I期研究中NSCLC隊列數據。研究納入180例經治的NSCLC，分別接受三個不同劑量Dato-DXd。74%-88%的患者接受過免疫治療，96%-98%的患者接受過含鉑化療，82%-90%的患者為非鱗癌，14%-19%的患者為EGFR突變，34%-41%的患者有腦轉移。

圖一 經治NSCLC患者基線特徵和藥物曝露情況

不同劑量組的患者的客觀緩解率（ORR）均超過20%，其中推薦劑量6mg/kg組的ORR達28%，中位緩解持續時間為10.5個月，40%的患者疾病穩定。

圖二 不同劑量組NSCLC的療效和腫瘤緩解持續時間

安全性方面，6mg/kg組中54%的患者出現了≥3級不良反應，48%的患者出現嚴重不良反應，26%的患者出現了≥3級藥物相關不良反應，14%的患者因不良反應終止治療，30%的患者因不良反應暫停治療，10%的患者因不良反應藥物減量。

值得注意的是，6mg/kg組中6%的患者出現藥物相關的間質性肺病（ILD），4%為≤2級，2%為3-4級。而在8mg/kg組有4%的患者因藥物相關ILD死亡。

在≥30% 的患者中觀察到的治療期間不良反應包括（所有級別，≥3 級）：噁心（52%，1%）、口腔炎（48%，2%）、脫髮（39%，0%）和疲勞（32%， 1%）。與另一種靶向TROP2 的ADC 藥物相比，Dato-DXd治療期間的中性粒細胞計數減少/中性粒細胞減少症（6%，1%）和腹瀉（16%，0%）發生率較低。

圖三 NSCLC患者安全性匯總

Dato-DXd治療驅動基因異常NSCLC ORR 35%

ESMO 2021報道了Dato-DXd治療實體瘤的I期研究中具有驅動基因異常的經治NSCLC患者數據。有34例患者報告有驅動基因異常，包括EGFR突變（85%）、ALK融合（9%）、ROS1融合和RET融合各3%。

41%的患者先前接受過免疫治療，91%的患者接受過含鉑化療，85%的患者接受過TKI靶向治療，69%接受過奧希替尼治療。

圖四 驅動基因異常患者基線特徵和藥物曝露情況

34例患者的ORR為35%，中位緩解持續時間9.5個月，41%的患者疾病穩定。各類EGFR突變，包括20ins，T790M以及接受過奧希替尼治療的患者均有部分緩解病例。ALK融合患者有1例部分緩解。

圖五 不同突變類型的療效

驅動基因異常患者接受Dato-DXd治療的安全性與NSCLC患者總體相似，最常見的任何級別不良反應是噁心 (62%) 和口腔炎 (56%)，血液學毒性並不常見。多數患者接受過奧希替尼治療似乎並未增加ILD的發生率，只有1例患者出現藥物相關ILD，劑量為8mg/kg，患者死亡（5級）。

圖六 驅動基因異常安全性匯總

總的來說Dato-DXd在接受過多線治療的NSCLC中，不論是否有驅動基因異常均有確切的療效，不良反應可以耐受，血液學毒性較少，這對接受過含鉑化療的患者來說是友好的，但間質性肺病需要注意，尤其是8mg/kg劑量有致死性ILD事件。ILD似乎與Dato-DXd搭載的德魯替康相關，同樣搭載德魯替康的靶向HER2的ADC藥物T-DXd也有較多藥物相關ILD事件。

Dato-DXd治療經治NSCLC的療效中等，先前不同的靶向TROP2 ADC藥物的研究分析顯示TROP2表達高低與療效無關，仍需繼續探索預測療效的生物標記物。