2021年8月，根據「熱心腸因子」計算的30篇必讀文獻。
500分神刊綜述：間歇性禁食與癌症防治
CA - A Cancer Journal for Clinicians——[508.702]
① 熱量限制能通過控制體重來減少肥胖相關癌症風險，而間歇性禁食（IF）在動物模型中的研究結果存在爭議，在某些腫瘤模型中甚至可能有害（或與IF模式有關）；② 動物研究表明，IF或通過降低IGF-1、促進酮體生成和自噬來改善癌症，但這些機制在人體中的情況尚待驗證；③ 由於缺乏高質量臨床試驗，IF對人類癌症發病率和預後的影響仍然未知，初步研究表明，在一些癌症患者中延長禁食時間是安全的，並有可能減少化療相關的毒性和腫瘤生長；④ 不建議正在接受治療的癌症患者在臨床試驗之外進行IF，但想通過體重管理來降低癌症風險的成年人可以考慮將IF納入健康生活方式。
【主編評語】
熱量限制是一種禁食方法，在實驗動物和人類中可降低癌症風險，但難以長期堅持。間歇性禁食（IF）是近年來研究較多的另一種禁食方法，但IF與癌症的研究還處於起步階段。CA: A Cancer Journal for Clinicians近期發表長綜述文章，重點總結了關於IF在癌症預防和治療中的基礎和臨床研究進展，討論了目前的知識缺口（特別是臨床證據方面），並為臨床醫生提供了基於目前研究證據的建議，推薦專業人士參閱。（@mildbreeze）
【原文信息】
Intermittent fasting in the prevention and treatment of cancer
2021-08-12, doi: 10.3322/caac.21694
北大團隊NEJM：用鉀鹽替代部分鈉鹽，可減少心血管事件和早死風險
New England Journal of Medicine——[91.245]
① 一項非盲、整群隨機試驗，納入中國600個村子共20995名有中風史的患者或≥60歲的高血壓患者，以村為單位1:1隨機分為鹽替代的干預組（75%鈉鹽+25%鉀鹽）和對照組（全鈉鹽），平均隨訪4.74年；② 與對照組相比，干預組的中風、主要心血管事件和全因死亡的發生率都顯著降低，RR分別為0.86、0.87和0.88；③ 安全性方面，高鉀血症的發生率在兩組間無顯著差異。
【主編評語】
減少鈉而增加鉀的鹽替代干預已被證明能降低血壓，但對心血管結局的影響及其安全性尚不確定。北京大學武陽豐、田懋一與團隊最新在New England Journal of Medicine發表隨機對照研究，納入我國600個村子共20995名受試者，探索代鹽品（含25%鉀鹽）相較常規鹽（全鈉鹽）在中風、心血管事件、死亡和高血鉀方面的風險和收益。結果表明，在有中風史或60歲以上並有高血壓的人群中，使用代鹽品可顯著降低中風、主要心血管事件和死亡率，且安全性良好。（@mildbreeze）
【原文信息】
Effect of Salt Substitution on Cardiovascular Events and Death
2021-08-29, doi: 10.1056/NEJMoa2105675
蔡軍+張偉麗團隊發NEJM：老年高血壓患者須強化降壓！
New England Journal of Medicine——[91.245]
① 一項多中心隨機對照試驗中，8511名60-80歲中國高血壓患者分入強化治療組和標準治療組，分別以110~<130 mm Hg和130~<150 mm Hg為降壓目標；② 兩組1年後的平均收縮壓為127.5和135.3 mmHg；③ 中位隨訪3.34年期間，兩組分別有3.5%和4.6%患者發生複合心血管事件，強化治療組的風險顯著降低26%，其中，中風、急性冠脈綜合征和急性失代償性心衰的風險降低33%、33%和73%；④ 安全性和腎臟結局在兩組間無顯著差異，但強化治療組低血壓發生率升高。
【主編評語】
高血壓是常見的心血管死亡風險因素，但目前不同指南給出的老年高血壓患者的血壓管理目標還沒有一個統一的建議。New England Journal of Medicine最新發表了由阜外醫院高血壓中心蔡軍、張偉麗與團隊開展的一項大型多中心臨床試驗（STEP試驗），結果表明，對於老年高血壓患者，與標準治療（以130到<150 mm Hg為降壓目標）相比，以110到<130 mm Hg為降壓目標的強化治療在減少心血管事件方面有更好的效果。該研究為老年高血壓的臨床管理，提供了重要證據。（@mildbreeze）
【原文信息】
Trial of Intensive Blood-Pressure Control in Older Patients with Hypertension
2021-08-30, doi: 10.1056/NEJMoa2111437
Nature：高果糖飲食如何「改造」腸道促肥胖？
Nature——[49.962]
① 小鼠中，膳食果糖能促進小腸上皮細胞生存，引起腸絨毛變長，使腸道表面積增大、對脂質等的吸收能力增強，從而加重高脂飲食誘導的肥胖；② 果糖進入腸細胞後被己酮糖激酶（KHK）轉化為果糖-1-磷酸（F1P），F1P能抑制丙酮酸激酶M2異構體（PKM2）活性（使高活性的PKM2四聚體分解為低活性的單體），進而通過上調HIF-1α來增強腸細胞和腸癌細胞在缺氧狀態下的生存力；③ 敲除KHK或用藥物TEPP-46激活PKM2，能抑制由高果糖玉米糖漿引起的小鼠腸絨毛變長、脂質吸收增多和腸道腫瘤生長。
【主編評語】
膳食果糖攝入過多與肥胖和癌症發生率升高存在關聯，但相關機制仍待深入闡釋。Nature最新發表的一項研究發現，高果糖飲食能增強小鼠的腸上皮細胞在腸腔缺氧環境中的生存能力，從而導致腸絨毛長度增加、腸道表面積增加、脂質吸收能力增強，促進了腸道腫瘤生長和肥胖，並揭示了其背後的分子機制。這些發現或可解釋母乳中的果糖對嬰兒生長的促進作用以及添加大量含果糖甜味劑的西式飲食加重肥胖的原因。（@mildbreeze）
【原文信息】
Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption
2021-08-18, doi: 10.1038/s41586-021-03827-2
Nature：細菌如何利用死亡的腸細胞「上位」？
Nature——[49.962]
① 沙門氏菌等腸桿菌科細菌能利用由凋亡的腸細胞釋放的營養成分，來促進細菌自身生長和在小鼠腸道內的定植；② 這些營養成分是＜3kDa的可溶性小分子/代謝物，包括丙酮酸和依賴於膜通道Panx1釋放的代謝物等；③ 機制上，這些成分能誘導沙門氏菌的轉錄應答，上調編碼丙酮酸甲酸裂解酶的pflB基因表達，驅動沙門氏菌的生長和定植；④ 腸上皮細胞凋亡可使小鼠易感外源性沙門氏菌感染，也可促進內源性腸桿菌科細菌的過度生長。
【主編評語】
Nature發表的一項最新研究揭示了一種宿主-細菌互作的新機制。該研究通過多種細胞系和小鼠模型實驗表明，腸桿菌科細菌（包括其中的致病菌、共生菌和條件致病菌）能夠利用凋亡的腸上皮細胞所釋放的營養物質來促進自身生長，從而建立在宿主腸道內的定植優勢。食源性感染、炎症性腸病以及化療誘導的腸黏膜炎等腸道疾病中，病菌感染和炎症都能引起腸上皮細胞凋亡，這反過來增加了機體對外源的腸道致病菌的易感性，也為腸內原本定植的腸桿菌科細菌過度增殖提供了「燃料」，從而促進疾病相關的菌群失調。（@mildbreeze）
【原文信息】
Microbes exploit death-induced nutrient release by gut epithelial cells
2021-08-04, doi: 10.1038/s41586-021-03785-9
Nature：長期孤獨改變大腦狀態，導致睡得少吃得多
Nature——[49.962]
① 長期（7天）和短期（1天）的社交隔絕，對果蠅的行為和大腦狀態造成不同的影響，前者會使果蠅睡眠減少而進食增多；② 長期孤獨使果蠅大腦中的代謝基因表達改變，伴隨著飢餓和食慾相關的基因表達變化，這些變化使大腦發出飢餓信號，導致進食增多；③ 機制上，長期孤獨通過活化P2神經元引起睡眠和進食問題，抑制該神經元可減少長期孤獨造成的睡眠和進食紊亂，而激活該神經元可導致短期社交隔絕的果蠅出現長期孤獨相關表型。
【主編評語】
社會孤立和孤獨對公共健康有重大影響。Nature最新發表的一項研究，通過對果蠅的行為和大腦轉錄組進行定量分析，發現長期獨自生活的果蠅的大腦狀態發生改變，導致其睡眠減少、進食增多，並鑒定出起介導作用的神經元。這些發現為闡釋長期孤獨引起睡眠、飲食和代謝等健康問題的生物學機制，帶來了新啟示。（@mildbreeze）
【原文信息】
Chronic social isolation signals starvation and reduces sleep in Drosophila
2021-08-18, doi: 10.1038/s41586-021-03837-0
Science：高脂飲食促腸道微生物產TMA的新機制
Science——[47.728]
① 小鼠實驗表明高脂飲食會引起腸道黏膜炎症，並導致上皮細胞線粒體活性下降，從而造成呼吸鏈電子受體（氧氣和硝酸鹽）的增加，且上述影響不依賴於腸道菌群；② 氧氣和硝酸鹽的增加為大腸桿菌提供了生長優勢，並促進其cutC基因（參與膽鹼轉化為TMA的過程）的表達，以幫助其利用膽鹼作為碳源進行生長；③ 大腸桿菌對膽鹼分解代謝的加強會導致小鼠血液中TMAO水平的增加；④ 利用藥物提高線粒體活性，可降低高脂飲食小鼠的TMAO水平。
【主編評語】
西方飲食模式會增加心血管疾病的患病風險。此前的研究已經表明，該飲食模式會促進膽鹼的生成，而膽鹼會進一步被腸道菌群代謝成三甲胺（TMA），再在肝臟中轉化成氧化三甲胺（TMAO），而TMAO與心血管疾病密切相關。Science最新發表了范德堡醫學大學中心和加利福尼亞大學戴維斯分校團隊的合作研究，揭示了高脂飲食通過腸道菌群促進TMAO生成的一種新機制，即高脂飲食會改變宿主腸道上皮細胞的生理狀態，進而影響腸道環境，促進大腸桿菌對膽鹼的分解代謝，最終導致血液中TMAO水平的增加。這項研究提示我們飲食、腸道生理和腸道菌群之間存在複雜相互作用，同時提醒了我們健康飲食的重要性。（@努力科研的617(ꈍᴗꈍ)）
【原文信息】
High-fat diet–induced colonocyte dysfunction escalates microbiota-derived trimethylamine N-oxide
2021-08-13, doi: 10.1126/science.aba3683
Science：特定腸球菌如何增強癌症免疫治療？
Science——[47.728]
① 特定腸球菌屬細菌（如屎腸球菌）能改善腫瘤小鼠對anti-PD-L1免疫檢查點抑製劑（ICI）治療的應答；② 這些腸球菌表達並分泌肽聚糖水解酶SagA的同源物，能重構細菌胞壁肽聚糖成分，生成有免疫活性的胞壁肽（如胞壁醯二肽MDP），從而通過激活NOD2信號來增強免疫治療效果；③ 給模型小鼠口服補充表達SagA的工程菌（如讓原本不能增強免疫治療的糞腸球菌和益生菌表達SagA）或注射合成的MDP，均能增強ICI（也包括anti-CTLA-4）的抗腫瘤療效。
【主編評語】
腸道菌群可影響癌症患者接受PD-L1免疫治療的效果，但相關機制還有待挖掘。Science最新發表的一項研究發現，一些腸球菌屬的細菌能增強抗PD-L1免疫治療對模型小鼠的療效。機制上，這些腸球菌能分泌一種叫SagA的酶，這種酶能降解細菌的胞壁肽聚糖成分，從而釋放出能激活模式識別受體NOD2的胞壁肽碎片，改善免疫治療應答。研究者認為，細菌肽聚糖重構以及產生的有免疫活性的小分子或許是增強免疫治療療效的一類機制，或在癌症免疫治療和預後預測等方面有廣泛的臨床應用前景。（@mildbreeze）
【原文信息】
Enterococcus peptidoglycan remodeling promotes checkpoint inhibitor cancer immunotherapy
2021-08-27, doi: 10.1126/science.abc9113
Science：孕期母體感染如何影響後代的腸道免疫？
Science——[47.728]
① 用假結核耶爾森菌（YopM）短暫感染孕鼠，其後代小鼠成年後出現腸道特異性的Th17細胞數量增多、對菌群的反應性增強；② 這種對後代腸道免疫的長期影響不依賴於母體菌群，而是由促炎細胞因子IL-6在宮內介導的：感染使母體IL-6升高，IL-6作用於胎兒腸上皮幹細胞，增加其染色質開放性並改變下游細胞功能（如增加抗原呈遞分子和抗菌肽的表達）；③ 孕鼠感染YopM或注射IL-6，可使其後代對腸道致病菌感染的抗性增強，但同時對腸道炎症也更易感。
【主編評語】
大多數發生在懷孕期間的感染是輕微和短暫的，但這種感染是否會對後代免疫系統造成長久的影響，目前還不清楚。Science發表的一項最新研究表明，母體在懷孕期間的感染，可對後代的免疫機能造成持續的組織特異性的影響。該研究發現，孕鼠短暫地感染常見食源性致病菌，可引起促炎細胞因子IL-6的水平升高。而IL-6能直接作用於子宮內的胎鼠腸上皮幹細胞，改變其表觀遺傳記憶，從而對後代的腸道免疫穩態造成持久影響。這些發現揭示了母體微生物暴露影響後代免疫發育的一種新機制，推薦專業人士參考。（@mildbreeze）
【原文信息】
Prenatal maternal infection promotes tissue-specific immunity and inflammation in offspring
2021-08-27, doi: 10.1126/science.abf3002
Science：人一生代謝水平變化的4個階段
Science——[47.728]
① 納入29個國家的6421人，分析從8日齡到95歲的人體每日能量消耗；② 總能耗隨去脂體重的增加呈冪律增長，校正去脂體重後發現日常能耗（總能耗及基礎能耗）的變化存在4個不同階段（0-1歲，1-20歲，20-60歲，>60歲）；③ 新生兒的能耗水平與成年人類似，出生到1歲期間能耗水平迅速攀升至成年時期的150%，而後持續下降並在20-60歲期間保持穩定，60歲後再次開始緩慢下降；④ 建模分析表明，不同階段的組織代謝率遵循校正後的基礎能耗的變化軌跡。
【主編評語】
人的代謝率（消耗能量的速率）在一生中並非一成不變。通常人們認為，人體的代謝率在青春期最高，而成年之後開始逐漸降低。「半大小子，吃死老子」、「中年發福」等現象似乎是很好的證明。但Science最新發表的一項研究，通過分析全生命周期的人體日常能量消耗情況，發現人一生的代謝水平在1歲時達到頂峰，之後穩定降低直至20.5歲，並在之後的40年中都保持穩定。這些結果提示，人體的組織代謝水平不是恆定的，而是在不同生命階段存在著有生理意義的變化，比如生命早期的高代謝水平可能與旺盛的機體生長發育有關，而老年的能量消耗降低則可能反映了細胞和組織器官在「放緩腳步」。（@mildbreeze）
【原文信息】
Daily energy expenditure through the human life course
2021-08-13, doi: 10.1126/science.abe5017
Cell：ILC3失調促進大腸癌發展和免疫治療耐葯
Cell——[41.582]
① 人和小鼠的CRC腫瘤微環境中，ILC3發生改變，即數量減少、可塑性增強（向ILC1轉變）、與T細胞間的平衡出現異常，這些變化與IBD中的類似；② 正常情況下ILC3和T細胞間通過抗原呈遞分子MHCII發生互作，塑造腸道菌群使其能誘導1型免疫；③ 在小鼠ILC3中特異性敲除MHCII，會削弱腸道1型免疫，促進侵襲性CRC的發展並抵抗抗PD-1免疫治療；④ IBD患者腸道菌群改變（尤其擬桿菌），將其菌群移植給小鼠會削弱腸道1型免疫和對免疫治療的應答。
【主編評語】
3型天然淋巴細胞（ILC3）能調節腸道菌群、免疫和炎症，然而它們在結直腸癌（CRC）中的作用尚不清晰。Cell最新發表的一項研究發現，ILC3在CRC腫瘤微環境中發生與炎症性腸病（IBD）類似的變化。小鼠實驗進一步揭示了ILC3通過與T細胞的互作交流來塑造腸道菌群，促進1型免疫反應，從而抑制CRC（特別是IBD相關CRC）腫瘤進展、促進對免疫治療的應答。這些發現提示ILC3功能障礙及其與T細胞間的互作失衡，可能在IBD和CRC中有關鍵作用，為進一步研究這兩種疾病的干預治療方法提供了新思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer
2021-08-17, doi: 10.1016/j.cell.2021.07.029
Cell：人類大腸癌中的多細胞免疫中樞
Cell——[41.582]
① 納入28例能進行錯配修復(MMRp)和34例錯配修復缺陷(MMRd)患者，對結直腸腫瘤和鄰近正常組織的371223個細胞進行單細胞測序；② 鑒定出88個細胞亞群及其204個相關基因表達程序，腫瘤部位的單核細胞和巨噬細胞被重塑，且在MMRd腫瘤中表達更多的免疫激活程序；③ 確定了不同細胞類型的表達程序，這些表達程序在受影響個體的腫瘤中共同變化；④ 腫瘤-管腔界面存在骨髓細胞吸引中心，及一個MMRd富集的免疫中樞，由T細胞和表達CXCR3配體的細胞組成。
【主編評語】
癌症的免疫反應是高度可變的，錯配修復缺陷(MMRd)腫瘤比能進行錯配修復(MMRp)腫瘤表現出更多的抗腫瘤免疫。Cell昨天發表的文章，開發了一種基於單細胞RNA測序(scRNA-seq)譜的系統方法來發現細胞類型、其潛在的基因表達程序和細胞群落，並將這套方法用於研究人MMRd和MMRp CRC的特徵。在腫瘤-管腔界面發現了一個與組織損傷相關的骨髓細胞吸引中心，及腫瘤內一個MMRd富集的免疫中樞，該中樞由活化的T細胞和表達CXCR3配體的細胞和惡性髓系細胞構成。本研究通過識別相互作用的細胞程序，揭示了潛在的空間組織免疫-惡性細胞網路互作機制。（@nana）
【原文信息】
Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer
2021-08-27, doi: 10.1016/j.cell.2021.08.003
Nature Reviews：一圖讀懂口腔細菌如何惡化腸炎
Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology——[46.802]
① 健康狀態下口腔細菌在腸道的定植有限，但在IBD中，特定口腔細菌（如肺炎克雷伯菌、具核梭桿菌等）移位並富集於腸道；② 口腔和腸道的炎症存在共通之處：致病性細菌入侵上皮組織，引發Th17應答等炎症反應，而炎症引起的一氧化氮生成和組織破壞反過來加劇了菌群失調和致病菌擴張；③ IBD中的口腔細菌在腸道擴張有3個階段：1）口腔中的疾病相關細菌增多+腸道的定植抵抗減弱，2）口腔細菌移位至腸道，3）口腔細菌定植腸道並惡化IBD。
【主編評語】
牙周炎是常見的口腔炎症。近期研究表明，牙周炎中存在口腔菌群失調，且與炎症性腸病（IBD）存在關聯。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期發表的觀點性綜述文章認為，在IBD中，口腔疾病相關細菌可移位並定植於腸道中，從而直接加劇腸道炎症，並提出了一個3階段模型來闡述這一過程的病理機制，強調了致病細菌與免疫炎症間的互作在其中的作用，對於研究IBD等疾病的防治方法具有指導意義。這篇文章再次提醒了口腔健康的重要性，「病從口入」，腸道健康莫要忽視口腔。我們特別將文中的配圖編譯為一圖讀懂，希望能助你漲知識。（@mildbreeze）
【原文信息】
The role of oral bacteria in inflammatory bowel disease
2021-08-16, doi: 10.1038/s41575-021-00488-4
BMJ：低GI/GL飲食輔助改善糖尿病，效果如何？
British Medical Journal——[39.89]
① 納入29項隨機對照試驗（1617名病情控制尚可的1型和2型糖尿病患者），評估低升糖指數（GI）/血糖負荷（GL）的飲食干預（≥3個月）對糖尿病的血糖和心血管風險指標的影響；② 與對照飲食相比，低GI/GL飲食顯著降低了糖化血紅蛋白（HbA1c）（差值為-0.31%）、空腹血糖、LDL-C、非HDL-C、載脂蛋白B、甘油三酯、體重、BMI和CRP（炎症標誌物），但對血液胰島素、HDL-C、腰圍、血壓的改善不顯著；③ 低GI/GL飲食改善HbA1c的證據確定性高。
【主編評語】
British Medical Journal發表的一項最新研究，納入29項隨機對照試驗，採用系統評價和薈萃分析方法，定量評估了低升糖指數（GI）/血糖負荷（GL）的飲食干預對糖尿病的影響，表明低GI/GL飲食可對血糖控制、血脂、肥胖和炎症等指標造成微小而有意義的改善，該研究支持這種飲食輔助干預對糖尿病人群的有益作用。（@mildbreeze）
【原文信息】
Effect of low glycaemic index or load dietary patterns on glycaemic control and cardiometabolic risk factors in diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials
2021-08-05, doi: 10.1136/bmj.n1651
細菌如何促進多種癌症的發生？（綜述）
Cancer Discovery——[39.397]
① 細菌促癌的機制：細菌毒素對DNA的破壞作用，西方飲食引起的細菌產生有害代謝物，與宿主細胞互作引起的炎症，慢性感染和侵襲性生物膜的形成，抑制機體抗腫瘤免疫反應；② 細菌參與腫瘤發生的假說：一個或一組致瘤細菌招募或與其他微生物協調以促進腫瘤發生的司機-乘客模型，單個致瘤細菌足以促進癌變的關鍵假說模型，致瘤細菌的暫時定植而導致腫瘤發生的肇事逃逸模型等；③ 科赫法則的應用，如幽門螺旋桿菌促進胃癌的發生符合科赫法則。
【主編評語】
Cancer Discovery發表的綜述中，討論了細菌促進癌症發生的可能機制、並強調了多種類型的癌症，包括胃腸道和非腸道癌症發生髮展與微生物組的關係。癌症微生物組的相關研究有助於理解微生物群影響癌症發生髮展的多方面機制，為癌症的防治提供借鑒思路。（@nana）
【原文信息】
The Cancer Microbiome: Recent Highlights and Knowledge Gaps
2021-08-16, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0324
於君團隊：高脂飲食讓腸菌和代謝物「變壞」從而促進腸癌
Gastroenterology——[22.682]
① 在2種結直腸癌（CRC）小鼠模型中，高脂飲食（HFD）均能促進CRC發展，該作用依賴於腸道菌群；② 機制上，HFD通過改變菌群組成和代謝物、損傷腸屏障功能來驅動CRC；③ 包括富集Alistipes菌屬的2種潛在致病菌、減少有益的狄氏副擬桿菌，增加有害代謝物LPA、減少有益代謝物NDGA和神經酸，這些菌和代謝物能影響CRC細胞增殖和/或細胞連接；④ 僅移植HFD小鼠糞便（含菌群和代謝物）即可促進無菌小鼠的結腸細胞增殖和促癌基因表達、損傷腸屏障功能。
【主編評語】
高脂飲食增加大腸癌的風險。Gastroenterology最新發表了來自香港中文大學於君團隊的研究成果，發現高脂飲食能通過誘導小鼠腸道菌群失調、代謝改變和腸上皮屏障功能障礙，驅動結直腸腫瘤發生，並揭示了其中有潛在關鍵作用的細菌和代謝物。這些發現為靶向腸道菌群及其代謝物來預防和治療高脂飲食相關的大腸癌，提供了新思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
High-Fat Diet Promotes Colorectal Tumorigenesis through Modulating Gut Microbiota and Metabolites
2021-08-26, doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.041
於君+黃煒燊+夏強：從腸入肝的代謝物變化或參與肝癌發生
Gut——[23.059]
① 納入52名肝癌（HCC）患者和50名健康人的血清（門靜脈和中央靜脈）、肝組織和糞便樣品進行差異代謝物篩選，並使用另一100人列隊（50名HCC患者和50名對照）進行驗證；② HCC患者和對照個體間血清、肝組織和糞便代謝物差異明顯；③ HCC病人的門靜脈血清和肝組織中有更高的DL-3-苯乳酸、L-色氨酸、甘膽酸和1-甲基煙醯胺，與肝功能受損和較差的生存率有關；④ HCC患者門靜脈和糞便中亞油酸和苯酚水平更低，二者可顯著抑制HCC細胞增殖。
【主編評語】
代謝物的改變在肝細胞癌（HCC）的腫瘤發生中起重要作用。來自香港中文大學的於君、黃煒燊和上海交通大學夏強與團隊在Gut上發表文章，通過對2個隊列人群中HCC患者和健康對照的門靜脈血液代謝物變化進行綜合代謝組學分析，並與肝組織和糞便樣本中的代謝物變化進行比較。結果顯示，HCC患者的代謝組發生改變，尤其是門靜脈中代謝物的改變，提示出某些代謝產物或在HCC發生中起作用。（@愛的抉擇）
【原文信息】
Integrative metabolomic characterisation identifies altered portal vein serum metabolome contributing to human hepatocellular carcinoma
2021-08-03, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325189
國內團隊Cell子刊：補充硒抑制Th1分化，或能緩解克羅恩病
Immunity——[31.745]
① 單細胞測序及代謝組分析結果顯示，克羅恩病患者的Th1樣細胞亞群富集，且硒水平顯著降低；② IBD特異性代謝產物影響了T細胞的分化模式，尤其是硒可顯著影響Th1細胞分化；③ 機制上，硒可促進Th1細胞的嘌呤合成補救途徑，以增強硒蛋白W（SELW）介導的胞內活性氧清除，並可通過促進SELW依賴性的絲氨酸羥甲基轉移酶2（SHMT2）降解，以抑制一碳代謝，從而抑制Th1分化；④ 在結腸炎小鼠模型及克羅恩病患者中，補充亞硒酸鹽可以緩解結腸炎。
【主編評語】
浙江大學的的靳津團隊與浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院的曹倩團隊在Immunity上發表的一項最新研究，發現克羅恩病患者結腸中的Th1細胞富集，而硒水平顯著降低。機制上，硒可通過促進嘌呤合成補救途徑，並抑制一碳代謝，從而抑制Th1細胞分化。在結腸炎小鼠模型及克羅恩病中，補充亞硒酸鹽可緩解結腸炎。（@szx）
【原文信息】
Multiomics analyses reveal a critical role of selenium in controlling T cell differentiation in Crohn』s disease
2021-08-02, doi: 10.1016/j.immuni.2021.07.004
國內團隊：自閉症兒童的腸道菌群變化
Gut——[23.059]
① 納入72名ASD患兒及74名正常發育兒童，對糞便樣本進行深度宏基因組測序；② ASD和實際年齡對兒童糞便菌群的影響最顯著，而飲食則沒有相關性；③ 與正常發育兒童相比，ASD患兒的糞便菌群組成發生顯著變化，且細菌豐富度顯著增加；④ 5個細菌物種可區分ASD患兒及正常發育兒童（驗證隊列中AUC=76.2%）；⑤ 神經遞質生物合成相關的菌群功能在ASD患兒中顯著降低；⑥ 正常發育兒童中觀察到的與生長相關的腸道細菌的發育動態在ASD患兒的整個生命早期消失。
【主編評語】
來自香港中文大學的黃秀娟團隊與香港理工大學的Ruth Chan團隊在Gut上發表的一項最新研究，對比了自閉症譜系障礙（ASD）患兒與發育正常兒童的腸道菌群差異。（@szx）
【原文信息】
Underdevelopment of the gut microbiota and bacteria species as non-invasive markers of prediction in children with autism spectrum disorder
2021-07-26, doi: 10.1136/gutjnl-2020-324015
Cell子刊：細菌膽汁酸代謝物的抗炎新機制
Cell Host and Microbe——[21.023]
① 膽汁酸代謝物isoalloLCA通過促進Foxp3啟動子區域開放性染色質結構的形成，增強抗炎性Treg的分化；② 擬桿菌屬細菌可利用腸道細菌代謝物3-oxoLCA產生isoalloLCA，且含有產isoalloLCA的基因簇；③ 核激素受體NR4A1對於isoalloLCA增強Treg分化是必需的；④ 炎症性腸病患者中，isoalloLCA及其相關生物合成基因的水平顯著降低，即isoalloLCA及產isoalloLCA細菌可能在維持人體免疫穩態中具有重要作用。
【主編評語】
Cell Host and Microbe近期發表的文章，發現擬桿菌屬細菌可將次級膽汁酸3-oxoLCA轉化為isoalloLCA，isoalloLCA通過核激素受體NR4A1增強Treg細胞的分化，提示共生菌參與免疫耐受穩態的形成。（@愛的抉擇）
【原文信息】
A bacterial bile acid metabolite modulates Treg activity through the nuclear hormone receptor NR4A1
2021-08-19, doi: 10.1016/j.chom.2021.07.013
基於組學數據挖掘人腸道菌群中的酶（綜述）
Trends in Biotechnology——[19.536]
① 組學數據結合生物信息學方法可用於預測人腸道菌群中的酶的功能；② 基於代謝物挖掘酶的方法：結合轉錄組和宏轉錄組數據，比較基因組數據，宏基因組-代謝組學數據相關性分析；③ 基於序列注釋酶功能的方法：基於共同的生化特性，蛋白序列相似性網路分析和基因組背景分析；④ 基於蛋白結構注釋酶功能的方法：蛋白結構分類，高通量分子對接；⑤ 腸道菌群相關酶的挖掘有利於解析菌群的催化作用及機制，或可指導腸道菌群在臨床診療方面的應用。
【主編評語】
腸道菌群可表達大量不同功能的酶，介導菌群代謝物的生成，從而影響宿主生理和健康，但目前人們對於這些酶的研究仍存在大量空白。Trends in Biotechnology近期發表綜述，詳細總結了基於組學數據（宏基因組、代謝組、轉錄組、宏轉錄組等）來挖掘腸道菌群中的酶的研究方法，推薦專業人士參考。（@mildbreeze）
【原文信息】
Discovery and mining of enzymes from the human gut microbiome
2021-07-22, doi: 10.1016/j.tibtech.2021.06.008
張宏福+陳亮+尹傑：腸道菌群如何調節食慾（綜述）
Microbiome——[14.65]
① 食慾的生理控制是由外周器官產生的促進和抑制食慾的激素（如瘦素、胃飢餓素、胰島素等）介導，腸道菌群可影響這類激素的組成和作用；② 腸道菌群代謝產物和成分（SCFA、琥珀酸、色氨酸代謝物、GABA、BCAA、膽汁酸等）可調節激素分泌和免疫系統以及直接作用於下丘腦神經元，以影響食慾；③ 腸道菌群蛋白ClpB可作為α-黑素細胞刺激素模擬物，通過直接或間接機制來抑制食慾；④ 調控腸道菌群在改善食慾相關疾病上具有臨床應用潛力。
【主編評語】
中國農業科學院張宏福、陳亮和湖南農業大學尹傑與團隊，近期在Microbiome發表綜述，介紹了腸道菌群（特別是其代謝產物）對宿主食慾的調控作用和機制，並對其臨床應用前景進行了展望，推薦專業人士關注。（@mildbreeze）
【原文信息】
From gut microbiota to host appetite: gut microbiota-derived metabolites as key regulators
2021-07-20, doi: 10.1186/s40168-021-01093-y
陳從英+黃路生院士：腸道菌群影響豬的脂肪堆積
Microbiome——[14.65]
① Prevotella copri的丰度與豬的脂肪堆積呈顯著正相關；② P. copri的丰度升高與豬血清中的肥胖相關代謝產物（LPS、支鏈氨基酸、芳香族氨基酸、花生四烯酸的代謝產物等）的濃度增加顯著相關；③ 在無菌小鼠中，定殖分離自豬體內的P. copri可增加脂肪堆積；④ 機制上，P. copri的定殖可通過TLR4及mTOR信號通路激活小鼠的慢性炎症應答，並顯著上調脂肪形成及脂肪堆積相關基因的表達，同時抑制脂肪分解、脂肪運輸及肌肉生長相關基因的表達。
【主編評語】
來自江西農業大學的陳從英和黃路生院士與研究團隊在Microbiome上發表的一項最新研究結果，在698頭商品豬（杜洛克豬）中發現並驗證，豬腸道菌群中的Prevotella copri的丰度與豬的脂肪堆積呈正相關，並與血清中的肥胖相關代謝產物的濃度呈正相關，並通過無菌小鼠的細菌定殖實驗，證明了該菌與宿主脂肪堆積的因果關聯。（@szx）
【原文信息】
Prevotella copri increases fat accumulation in pigs fed with formula diets
2021-08-21, doi: 10.1186/s40168-021-01110-0
Gut：移植胃癌患者的胃部菌群，使無菌小鼠出現胃癌病變
Gut——[23.059]
① 對12例異型增生或胃癌（GC）患者的胃組織（胃體、胃竇）和胃液樣本，進行菌群測序分析，結果發現不同位置的菌群結構具有相似性；② 從慢性淺表性胃炎、腸化生（IM）、GC的胃組織及胃液樣本中分離菌群移植到無菌小鼠，菌群可選擇性地定植於小鼠胃部，移植IM和GC菌群可誘發癌前病變；③ 特徵性改變包括：壁細胞顯著減少、炎症細胞聚集、上皮增殖區擴張和組織化生，並在菌群定植1年後出現明顯異型增生。
【主編評語】
胃癌（GC）是癌症相關死亡的主要原因。雖然幽門螺桿菌以外的細菌也可能參與胃癌的發生，但是用野生型無菌（GF）小鼠模型來研究人類胃部菌群在胃癌發生中的作用，目前的研究尚未有涉及。Gut近期發表的文章，將腸化生或GC患者的胃部菌群移植到GF小鼠中，可重現癌前病變的主要組織病理學特徵。該研究提示，胃部菌群可參與胃癌的發生髮展，GF小鼠可用於研究胃部菌群與胃部疾病的因果性關聯。（@愛的抉擇）
【原文信息】
Human gastric microbiota transplantation recapitulates premalignant lesions in germ-free mice
2021-08-13, doi: 10.1136/gutjnl-2021-324489
國內團隊：產腸毒素脆弱擬桿菌促腸炎/癌的新機制
Gastroenterology——[22.682]
① 產腸毒素脆弱擬桿菌（ETBF）通過下調miR-149-3p促進結直腸癌（CRC）細胞增殖，且ETBF下調miR-149-3p依賴於METTL14介導的m6A甲基化；② ETBF刺激CRC細胞後，miR-149-3p靶基因PHF5A通過調節KAT2A mRNA的可變剪切來反式激活SOD2；③ miR-149-3p可從外泌體釋放，通過調節Th17分化介導細胞間通訊；④ 從健康對照到炎症性腸病（IBD）和CRC患者，血漿中外泌體miR-149-3p的水平逐漸降低；⑤ IBD和CRC患者中，血漿外泌體的miR-149-3p與ETBF丰度呈負相關。
【主編評語】
產腸毒素脆弱擬桿菌（ETBF）與炎症性腸病（IBD）、結腸炎相關結直腸癌（CAC）和結直腸癌（CRC）的發生密切相關。然而，ETBF誘導腸道炎症和腫瘤發生的機制尚不清楚。來自上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院的洪潔、陳豪燕與團隊在Gastroenterology上發表研究，發現ETBF刺激的細胞通過外泌體遞送miR-149-3p，促進Th17細胞分化。同時，ETBF通過下調miR-149-3p，促進PHF5A介導的KAT2A可變剪切，從而誘導結直腸癌變。這些發現提示我們，在ETBF感染的IBD和CRC病人中，ETBF/miR-149-3p通路或是一個潛在的治療靶點。（@愛的抉擇）
【原文信息】
Enterotoxigenic Bacteroides fragilis promotes intestinal inflammation and malignancy by inhibiting exosomes-packaged miR-149-3p
2021-08-06, doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.003
Cell子刊：環境性腸病中，口服疫苗為何會失效？
Immunity——[31.745]
① 通過低蛋白-低脂飲食+黏附侵入性大腸桿菌處理，構建環境性腸功能障礙（EED）模型，小鼠生長遲緩、產生腸炎、口服疫苗失效；② EED中小腸而非淋巴結CD4+T細胞的口服疫苗應答受損，提示相關抑制針對腸道駐留T、B細胞；③ 小腸駐留RORγT+Treg細胞增殖、積聚，腸道菌群失調均是EED口服疫苗失敗的前提；④ 針對性刪除RORγT+Treg可恢復疫苗特異性CD4+T細胞反應和疫苗保護；⑤ 刪除RORγT+FOXP3+Treg卻可加重生長遲緩，提示RORγT是關鍵病理因素。
【主編評語】
環境性腸功能障礙（EED）是一種在發展中國家貧窮兒童中常見的腸道炎症性疾病，可造成發育遲緩。Immunity近期發表的文章，構建了一種EED小鼠模型，對相關口服疫苗失敗的病理進行了研究，並揭示了菌群和飲食依賴性的免疫調節機制。值得一提的是，以Jeffrey Gordon為首，以本文為例，目前越來越多的腸道微生物組研究正在向發展中國家、貧困地區腸道健康的研究傾斜，如兒童營養不良。（@好雨）
【原文信息】
Environmental enteric dysfunction induces regulatory T cells that inhibit local CD4+ T cell responses and impair oral vaccine efficacy
2021-08-03, doi: 10.1016/j.immuni.2021.07.005
Nature子刊：年輕的腸道菌群或能讓衰老的大腦重煥青春
Nature Aging——[N/A]
① 腸道菌群、免疫、海馬區神經發生/代謝組/轉錄組和行為隨衰老改變，移植年輕小鼠的糞便菌群（yFMT）能部分改善這些變化；② yFMT改變菌群組成以及特定腸腦軸模塊和菌群代謝功能（如SCFA代謝）；③ yFMT部分恢復外周免疫（尤其是腸系膜淋巴結免疫細胞）並改善海馬區小膠質細胞缺陷；④ yFMT逆轉了海馬區代謝組（如維生素A、GABA、Neu5Gc、精氨酸等代謝物和相關通路）和谷氨醯胺合成酶表達的變化；⑤ yFMT改善了衰老相關的記憶、學習和行為缺陷。
【主編評語】
腸道菌群與大腦健康和衰老都有著密切關係。Nature Aging近期發表了來自John Cryan團隊的研究工作，重點對比了移植年輕或老年小鼠的糞菌對老年小鼠的菌群、免疫（外周免疫+神經免疫）、大腦代謝組和基因表達以及行為的影響，表明年輕的腸道菌群可通過代謝和免疫等機制，部分逆轉衰老引起的大腦功能和行為缺陷，或能為相關疾病的干預治療帶來新思路。（@mildbreeze）
【原文信息】
Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits
2021-08-09, doi: 10.1038/s43587-021-00093-9
國內團隊：痛風患者的腸道菌群特徵
NPJ Biofilms and Microbiomes——[7.29]
① 與健康對照相比，痛風患者糞便中普雷沃氏菌屬、梭桿菌屬和擬桿菌屬丰度增加，而腸桿菌科和產丁酸菌丰度降低；② 痛風患者果糖、甘露糖代謝和脂質A合成基因丰度升高，尿酸降解和短鏈脂肪酸合成基因丰度降低；③ 腸桿菌科的減少或降低氨基酸代謝和環境感知功能，加劇疾病癥狀；④ 基於三個細菌基因的隨機森林模型可以較準確地預測痛風；⑤ 降尿酸和抗炎藥物可部分恢復患者的腸道菌群；⑥ 與代謝疾病相比，痛風患者的腸道菌群更接近自身免疫病患者。
【主編評語】
有證據表明，腸道菌群與關節炎疾病（包括痛風）之間存在關聯。然而，在痛風中，腸道細菌如何以及哪些細菌影響宿主尿酸鹽降解和痛風炎症仍不清楚。來自華南師範大學的王璋和廣東省中醫院的黃清春、黃閏月與團隊在NPJ Biofilms and Microbiomes上發表的一項研究，對102名痛風患者和86名健康對照的307份糞便樣本進行了宏基因組分析，發現痛風患者的腸道菌群結構顯著異於健康對照，並與其他自身免疫病患者更為接近，表明腸道菌群失調與宿主尿酸鹽降解和全身炎症的失調有關，或可作為痛風的非侵入性診斷標誌物。（@EADGBE）
【原文信息】
Metagenomic analysis revealed the potential role of gut microbiome in gout
2021-08-09, doi: 10.1038/s41522-021-00235-2
多攝入木酚素或可降低冠心病風險
Journal of the American College of Cardiology——[24.094]
① 納入3個隊列中的214,108名受試者，每2-4年進行飲食評估；② 在5,517,225人-年的隨訪期間，共發生10,244例冠心病，包括6,823例非致命性心梗及3,961例致命性冠心病；③ 總木酚素、羅漢松脂素、開環異落葉松脂素、松脂酚、落葉松樹脂醇的攝入與冠心病風險呈顯著負相關，相比於攝入量最低者，攝入量最高者的冠心病風險分別顯著降低15%、24%、13%、11%及11%；④ 在總纖維攝入量較高的受試者中，總木酚素攝入與冠心病的負相關性更為明顯。
【主編評語】
木酚素主要來自植物性飲食的攝入，尤其是種子、全穀物、水果、蔬菜、茶、咖啡等。Journal of the American College of Cardiology上發表的一項前瞻性隊列研究結果，對超過21萬名受試者進行多年隨訪後發現，木酚素攝入與冠心病風險呈顯著負相關。（@szx）
【原文信息】
Lignan Intake and Risk of Coronary Heart Disease
2021-08-09, doi: 10.1016/j.jacc.2021.05.049
Nature子刊：歸納860項研究，揭示11種原發癌的飲食風險（綜述）
Nature Communications——[14.919]
① 本傘形評價納入860項觀察性Meta分析，評估飲食因素與11個解剖部位原發癌的關聯的證據強度；② 只有少數單一食物/營養素與癌症的關聯得到了強有力或高度暗示的Meta分析證據的支持，未來的類似研究不太可能改變這一證據；③ 強有力或高度暗示性的證據支持飲酒與結腸癌、直腸癌、乳腺癌、食道癌、頭頸癌和肝癌的風險呈正相關；④ 而鈣、乳製品和全穀物的攝入與患結直腸癌的風險呈負相關，飲用咖啡與肝癌和皮膚基底細胞癌的風險呈負相關。
【主編評語】
越來越多的研究表明飲食和營養是多種癌症的可改變風險因素。近期發表於Nature Communications的一篇傘形評價對飲食/營養與11種原發癌相關性的證據進行了評定。（@陳彬林）
【原文信息】
An umbrella review of the evidence associating diet and cancer risk at 11 anatomical sites
2021-07-28, doi: 10.1038/s41467-021-24861-8
感謝本期日報的創作者：mildbreeze，努力科研的617(ꈍᴗꈍ)，nana，滿心歡喜.，六一，白藍木，愛的抉擇，?D.G.Z.F?，徐碩，szx，王新宇，EADGBE，陳彬林
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