據 insight 資料庫統計，本周（12 月 31 日—1 月 6 日）全球共有 44 款創新葯（含改良新）研發進度推進到了新階段，其中 4 款申報上市，3 款申報上市，12 款獲批臨床，9 款申報臨床。
雖然間隔一個元旦假期，但本周是批件和交易頻繁爆發的一周。下文，insight 將分別摘取國內外部分重點項目做介紹。
國內創新葯進展
國內部分，本周共有 29 款創新葯（含改良新）研發進度推進到了新階段，其中 5 款獲批上市，1 款申報上市，8 款獲批臨床，8 款申報臨床。
1 月 2 日，據 nmpa 官網顯示，羅氏帕妥珠單抗曲妥珠單抗注射液（皮下注射）在國內獲批上市（jxss2200027）。 
來自：nmpa 官網
phesgo（pertuzumab/trastuzumab/hyaluronidase）皮下注射液是由帕妥珠單抗和曲妥珠單抗與透明質酸酶構成的一種固定劑量組合，用於治療早期和轉移性 her2 陽性乳腺癌患者。phesgo 於 2020 年 6 月獲 fda 批准上市，同年 12 月，獲 ema 批准。與靜脈輸注帕妥珠+曲妥珠單抗相比，單次皮下注射 phesgo 的給葯速度快 90% 以上，極大縮短給葯時間。phesgo 為單劑量小瓶裝，初始負荷劑量的給葯時間約為 8 分鐘，後續維持劑量的給葯時間約為 5 分鐘。與此相比，使用標準靜脈注射方式連續輸注一定劑量的帕妥珠單抗和曲妥珠單抗給葯時間約為 150 分鐘，維持劑量的給葯時間為 60-150 分鐘。此外，羅氏曾做過的患者偏好試驗顯示，240 名患者接受輔助 herceptin hylecta 治療、隨後接受靜脈曲妥珠單抗治療，或者以相反順序。結果顯示，86% 的試驗患者首選皮下方案。皮下注射製劑在給葯時間、便捷性以及依從性方面有明顯優勢。皮下注射的給藥方式有利於疾病管理，能夠節省醫療資源和患者成本，phesgo上市後的市場表現不錯。2021 年銷售額為 3.72億美元；2022 年已達到 7.76 億美元。
1 月 5 日，據 nmpa 官網顯示，恆瑞恆格列凈二甲雙胍緩釋片（hr20033）獲批上市。恆格列凈二甲雙胍緩釋片（hr20033）屬於 2.3 類新復方藥物，去年 5 月其雙規格上市申請獲 cde 受理。這是恆瑞醫藥自主研發的鈉-葡萄糖協同轉運體 2（sglt2）抑製劑恆格列凈與二甲雙胍的固定劑量復方緩釋製劑，通過兩種不同作用機制達到降血糖作用。sglt2 抑製劑通過減少腎臟對葡萄糖的重吸收而降低血糖，是一類非胰島素依賴性的降血糖藥物，低血糖發生率較低。恆瑞的恆格列凈是國產首個也是唯一一個獲批上市的 sglt2 抑製劑 1 類新葯，不過目前國內小分子降糖葯市場已被進口葯及其仿製葯佔領，sglt2 抑製劑競爭形勢嚴峻。不過，緩釋劑能夠減少用藥次數、簡化降糖療法，預期能夠提高患者的治療依從性。
1 月 5 日，據 nmpa 官網顯示，恆瑞鹽酸伊立替康脂質體注射液獲批上市。
來自：nmpa 官網
去年 4 月，恆瑞宣布其研發的鹽酸伊立替康脂質體注射液聯合 5-fu/lv 二線治療經吉西他濱治療失敗後局部晚期或轉移性胰腺癌的隨機、雙盲、平行對照、多中心 iii 期臨床研究（hr-iri-apc），期中分析結果達到方案預設的優效標準。研究結果表明，鹽酸伊立替康脂質體注射液聯合 5-fu/lv 對比安慰劑聯合 5-fu/lv 可顯著延長患者總生存期（os）。基於 iii 期研究顯著的有效性及安全性結果，恆瑞彼時已向 cde 遞交藥品上市許可申請。鹽酸伊立替康普通製劑臨床應用中觀察到嚴重的遲發性腹瀉及中性粒細胞減少。此外，由於該藥物非競爭性抑制膽鹼酯酶，引發的乙醯膽鹼能效應對消化道腫瘤患者的治療影響較大。鹽酸伊立替康脂質體注射液是恆瑞醫藥在現有市售鹽酸伊立替康注射液及其凍乾粉針劑的基礎上，通過改變劑型開發出的一種可靶向分布於瘤體的新製劑。現有多項鹽酸伊立替康脂質體注射液的臨床研究正在進行，以進一步評估其在其他實體瘤中的抗腫瘤療效。本次上市申請依據的臨床試驗 hr-iri-apc 研究由中國人民解放軍東部戰區秦淮醫療區秦叔逵教授和上海交通大學附屬仁濟醫院王理偉教授共同擔任主要研究者，全國 62 家中心共同參與。研究共入組 298 例受試者，按照 1：1 隨機分配至試驗組和對照組（各 149 例），分別接受鹽酸伊立替康脂質體聯合 5-fu/lv 每 2 周給葯 1 次的治療，和模擬劑聯合 5-fu/lv 每 2 周給葯 1 次的治療。主要研究終點為總生存期（os）。次要研究終點包括無進展生存期（pfs）、至治療失敗的時間（ttf）、客觀緩解率（orr）、ca19-9 腫瘤標誌物反應變化、生命質量評分（qol）和安全性。研究結果表明，鹽酸伊立替康脂質體注射液聯合 5-fu/lv 對比安慰劑聯合 5-fu/lv 獲得顯著且具有臨床意義的 os 延長。胰腺癌惡性程度極高、預後極差，近年來發病率和死亡率在國內外均呈明顯的上升趨勢。2020 年全球癌症統計數據顯示，全球新增胰腺癌病例約 49.58 萬人，因胰腺癌死亡人數約為 46.60 萬人。由於早期癥狀不典型，多數患者確診時已發展至局部進展期或出現遠處轉移。晚期胰腺癌治療相關研究進展緩慢，對於一線以吉西他濱為基礎化療方案治療失敗的患者，臨床指南仍推薦二線使用以 5-fu 為基礎的方案，但總體生存獲益非常有限。晚期胰腺癌治療存在巨大的未被滿足的臨床需求。在國內，2022 年 4 月首款鹽酸伊立替康脂質體剛獲批上市，來自施維雅製藥；而在去年 10 月，石葯集團已摘得國產首個鹽酸伊立替康脂質體注射液。1 月 5 日，據 nmpa 官網顯示，羅氏瑪巴洛沙韋干混懸劑國內獲批上市（受理號：jxhs2200111）。此前已於 2021 年 4 月在國內獲批瑪巴洛沙韋片劑劑型。
來自：cde 官網
瑪巴洛沙韋是一款抗流感新葯，該葯最初由日本葯企鹽野義開發。羅氏在 2016 年與鹽野義達成了合作協議，共同負責該葯在日本和台灣地區之外的研發工作，其中，羅氏擁有除日本和中國台灣以外地區的商業推廣權利。瑪巴洛沙韋全球流轉情況
來自：insight 資料庫（http://db.dxy.cn/v5/home/）
2018 年 2 月，瑪巴洛沙韋片（商品名：xofluza）率先在日本獲批，用於治療 a 型和 b 型流感病毒株感染所致流感；2018 年 10 月 ，又獲 fda 批准用於治療年齡在 12 歲及以上人群的急性、單純性流感；2021 年 4 月，獲 nmpa 批准在中國上市，商品名為速福達。xofluza 是一種具有全新的抗流感作用機制、單劑量口服藥物，該葯屬於 cap 依賴型核酸內切酶抑製劑，旨在抑制流感病毒中的 cap 帽子結構依賴性內切核酸酶，而該酶對於流感病毒的複製必不可少。值得注意的是，該葯是近 20 年來在美國首個獲批的抗流感藥物，是羅氏繼達菲（奧司他韋）之後又一重磅抗流感藥物。目前廣泛使用的抗流感口服用藥為神經氨酸酶抑製劑類抗病毒藥物（奧司他韋），需要每日服用兩次，連續服用 5 天。而全新作用機制的瑪巴洛沙韋（xofluza）可以直接抑制病毒複製，患者在全病程只需服用一次，就能在 24 小時內停止病毒排毒。此外，xofluza 還可以針對禽流感病毒 h5n1 和 h7n9 的抗達菲（tamiflu）抗性病毒株，快速殺滅病毒為可以及時阻止病毒傳播，在 3 期臨床的某些次要終點中，與達菲相比，甚至表現出更強的療效，包括停止病毒釋放和降低體內病毒水平的時間。而此次羅氏在國內獲批上市的是瑪巴洛沙韋干混懸劑。相比於片劑，口服混懸劑或可為兒童及吞咽困難的患者提供更方便的治療。口服混懸劑於 2020 年 11 月獲 fda 批准上市。此前，羅氏披露的 iii 期 ministone-2 研究數據表明瑪巴洛沙韋口服混懸劑可有效緩解 1～12 歲流感兒童患者的癥狀。該研究共納入 173 名受試者，以 2:1 的比例隨機分配接受單劑量口服巴洛沙韋或每天兩次、持續 5 天口服奧司他韋。結果顯示，瑪巴洛沙韋口服混懸劑和奧司他韋組的不良反應發生率相當（46.1% vs 53.4%），且兩組患者癥狀和體征緩解的中位時間也相當（138 小時 vs 150 小時）。此外，瑪巴洛沙韋的耐受性良好，且未發現新的安全性信號。
2、百濟神州：pd-1 替雷利珠單抗獲批用於一線肝細胞癌1 月 2 日，據 nmpa 官網顯示，百濟替雷利珠單抗新適應症獲批上市，用於治療一線肝細胞癌（受理號：cxss2200095）。
來自：nmpa 官網
替雷利珠單抗已獲批 12 項適應症，去年 10 月申報了第 13 項適應症，聯合依託泊苷和鉑類化療用於一線治療廣泛期小細胞肺癌（es-sclc），當前仍處於審評中。來自：百濟神州，cde 官網，insight 整理
3、君實生物：pd-1 特瑞普利單抗獲批用於 nsclc 圍手術期治療1 月 2 日，據 nmpa 官網顯示，君實特瑞普利單抗新適應症獲批上市，聯合化療圍手術期治療並單葯作為輔助治療後鞏固治療，用於可切除 iii 期非小細胞肺癌的治療（受理號：cxss2300017）。去年 4 月該適應症的上市申請獲受理，成為首個遞交圍手術期適應症上市申請的國產 pd-(l)1，開創了國內 nsclc 圍手術期免疫治療新模式，讓免疫治療貫穿了術前新輔助至術後輔助以及鞏固維持的治療全過程。
來自：nmpa 官網
2023 年 1 月，neotorch 研究完成方案預設的期中分析，成為全球首個抗 pd-1 單抗用於 nsclc 圍手術期（涵蓋新輔助和輔助治療）治療達到 efs 陽性結果的 iii 期臨床研究。neotorch 研究共納入 404 例 iii 期 nsclc 患者，以 1:1 的比例被隨機分配至特瑞普利單抗聯合化療組（n = 202）或安慰劑聯合化療組（n = 202），分別接受特瑞普利單抗或安慰劑聯合化療術前 3 周期及術後 1 周期治療（鱗癌患者化療方案為紫杉類+鉑類，非鱗癌患者化療方案為培美曲塞+鉑類），隨後接受特瑞普利單抗或安慰劑鞏固治療 13 周期。截至 2022 年 11 月 30 日（中位隨訪時間 18.25 個月），結果顯示：與單純化療相比，特瑞普利單抗聯合化療用於 iii 期可手術 nsclc 患者圍手術期治療並在後續進行特瑞普利單抗單葯鞏固治療，可顯著延長患者 efs（研究者評估的中位 efs 分別為尚未成熟 vs 15.1 個月，p<0.0001），疾病複發、進展或死亡風險降低達 60%（hr = 0.40，95%ci：0.277-0.565，雙側 p<0.0001）。兩組的 1 年 efs 率和 2 年 efs 率分別為 84.4% vs 57.0% 和 64.7% vs 38.7%。同時，經盲態獨立中心病理（bipr）評估，特瑞普利單抗聯合化療組的主要病理緩解（mpr）率和完全病理緩解（pcr）率方面均優於單純化療組，分別為 48.5% vs 8.4%（p＜0.0001）和 24.8% vs 1.0%（p＜0.0001）。特瑞普利單抗聯合化療組的總生存期（os）也顯示出明顯的獲益趨勢。兩組中位 os 分別為未成熟 vs 30.4 個月（hr = 0.62，95% ci: 0.381-0.999）；1 年 os 率和 2 年 os 率分別為 94.4% vs 89.6% 和 81.2% vs 74.3%。患者將繼續進行 os 隨訪。值得注意的是，新輔助治療後，相比安慰劑聯合化療組，特瑞普利單抗聯合化療組中有更高比例的患者接受了根治目的的手術（82.2% vs 73.3%），提示在化療基礎上聯合特瑞普利單抗治療為更多患者帶來了根治性治療的機會。安全性方面，兩組治療期間出現的不良事件（teae）發生率相似，未觀察到新的安全性信號。這是特瑞普利單抗獲批上市的第 7 個適應症，此外，另有 3 項適應症處於上市申請階段，當前仍在審評中。來自：cde 官網，insight 整理
1 月 5 日，百時美施貴寶宣布，原研腫瘤治療藥物 abraxane®（注射用紫杉醇 [白蛋白結合型]，簡稱「白蛋白紫杉醇」，凱素®）獲得 nmpa 批准，適用於聯合吉西他濱作為轉移性胰腺癌的一線治療。abraxane 是白蛋白紫杉醇的原研產品，也是目前唯一經 iii 期臨床研究證實，可顯著改善胰腺癌患者生存的白蛋白紫杉醇產品。胰腺癌是惡性程度最高的腫瘤之一，世界衛生組織統計數據顯示，2020 年中國年死亡患者數約為 12.19 萬例，位居所有癌症前列，被稱為「癌中之王」。由於癥狀隱匿，大量患者發現時已處於疾病晚期乃至發生遠處轉移、無法手術，生存期極為有限。當前，白蛋白紫杉醇是全球各大權威指南推薦的轉移性胰腺癌一線標準治療藥物，不僅療效與安全性特徵明確，而且給葯前無需預處理，較為簡便；加之其原研產品的生存獲益得到大型 iii 期隨機對照研究確證和中國橋接 ii 期驗證，相信此次原研白蛋白紫杉醇的獲批，將切實助力中國胰腺癌臨床的規範化診療開展。abraxane 此次在中國的獲批基於多項臨床研究的結果。一項全球大型隨機對照 iii 期研究 mpact2 共納入 861 名既往未接受過化療的轉移性胰腺癌患者，隨機接受 abraxane 聯合吉西他濱或單用吉西他濱治療；研究結果顯示，abraxane 聯合方案可顯著延長患者中位總生存期（os）達 8.5 個月（對照組 6.7 個月，hr 0.72, p<0.001），降低 28% 的死亡風險；此外，abraxane 聯合方案的客觀應答率（orr）是對照組的 3 倍以上（分別為 23% 和 7%），中位無進展生存期（pfs）可顯著改善至對照組的近 1.5 倍（5.5 個月 vs. 3.7 個月，hr 0.69, p<0.001）。另一項在中國開展的多中心 ii 期臨床研究 panc-0013 的結果顯示，接受 abraxane 聯合吉西他濱治療的轉移性胰腺癌一線治療中國患者 orr 可達 35%。在上述兩項研究中，abraxane 聯合方案的整體耐受性良好，安全性特徵與已知的白蛋白紫杉醇和吉西他濱安全性特徵總體一致，未觀察到新的安全性信號。基於 abraxane 方案在 iii 期臨床研究中表現出的療效，白蛋白紫杉醇聯合吉西他濱方案得到了全球各大胰腺癌權威診療指南的推薦：中國臨床腫瘤學會（csco）胰腺癌診療指南將該方案列為轉移性胰腺癌一線治療的 i 級推薦方案（1a 類證據）；美國國家綜合癌症網路（nccn）胰腺癌臨床實踐指南也將該方案列為晚期或轉移性胰腺癌一線治療的首選方案（1 類推薦）。除了胰腺癌適應症，abraxane 此前已在中國獲批適用於治療聯合化療失敗的轉移性乳腺癌或輔助化療後 6 個月內複發的乳腺癌（除非有臨床禁忌症，既往化療中應包含一種蒽環類抗癌藥）。abraxane®是全球首款注射用紫杉醇 [白蛋白結合型] 產品（即原研產品），其創新性地通過將紫杉醇這一天然抗腫瘤成分，以納米技術結合人血白蛋白，形成納米微粒，大大提高了藥物在血液中的溶解度，從而避免了助溶劑的使用，使患者在用藥前無需給予抗過敏預處理，且僅需 30 分鐘即可完成輸注，無需特殊材質管路和精密輸液器。基於療效和臨床應用層面的優勢，abraxane 自問世以來便在全球多個瘤種的臨床治療中被長期廣泛應用。1、康方生物：pd-1/ctla-4 雙抗卡度尼利申報一線胃癌適應症1 月 5 日，據 cde 官網顯示，康方 pd-1/ctla-4 雙抗卡度尼利單抗新適應症報上市（受理號：cxss2400003），根據康方新聞稿，適應症為聯合 xelox 化療方案（ 奧沙利鉑和卡培他濱 ）一線治療不可手術切除 的 局 部 晚 期 、 復 發 或 轉 移 性 胃 或 胃 食 管 結 合 部 (g / gej) 腺 癌 。去年 11 月 7 日，康方生物宣布，卡度尼利聯合奧沙利鉑和卡培他濱 (xelox) 對比安慰劑聯合 xelox 作為一線治療不可手術切除的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管結合部腺癌（gc/gejc）的有效性與安全性的隨機、雙盲、多中心、iii 期臨床研究（ak104-302）在期中分析中達到主要研究終點。彼時，獨立數據監察委員會（idmc）建議基於期中分析結果提前提交卡度尼利該適應症的新葯上市申請。ak104-302 研究是全球首個 pd-1/ctla-4雙特異性抗體聯合化療一線治療胃癌的 iii 期臨床研究，主要研究終點為比較卡度尼利聯合 xelox 方案與安慰劑聯合 xelox 方案在意向治療（itt）人群的總生存期（os）。itt 人群中，pd-l1 cps＜5 的患者佔比約 60%，與真實世界中比例相當。本研究結果將在未來的國際學術會議/學術期刊上予以發表。獨立數據監察委員會（idmc）進行的期中分析顯示：卡度尼利聯合化療對比安慰劑聯合化療顯著延長了全人群（無論 pd-l1 表達）患者的總生存期（os），達到預設的優效性標準，安全性特徵與既往報道的卡度尼利相關臨床研究結果一致，無新的安全性信號。
卡度尼利聯合化療顯著降低全人群的死亡風險，包括 pd-l1 cps≥5 人群和 pd-l1 cps＜5 人群，且各人群試驗組和對照組間風險比（hazard ratio, hr）優於相關 pd-1 聯合化療聯合療法的已披露數據。卡度尼利聯合化療在 pd-l1 cps＜5 人群中同樣取得了優異的 os 數據，顯示卡度尼利聯合化療對於 pd-1 單抗聯合化療響應不佳的pd-l1 低表達及陰性人群的治療同樣高效，很好地延續了此前 ii 期研究的優異表現。胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，根據世界衛生組織 (who) 下屬的國際癌症研究機構 (iarc) 發佈的最新數據顯示，2020 年全球胃癌新發病例超過 109 萬，中國胃癌新發病例約 50 萬，大多數病人發現時已是進展期。卡度尼利該適應症將進一步為胃癌患者（無論 pd -l1 表達）帶來新的治療選擇。卡度尼利於 2022 年 6 月獲得 nmpa 批准，用於治療二/三線晚期宮頸癌。不過，現在已經進軍一線療法，同樣在去年 11 月，一線宮頸癌 iii 期研究達到 pfs 主要終點。詳見 insight 往期報道>>>一線宮頸癌！康方生物「卡度尼利單抗」iii 期研究達到 pfs 主要終點此外，卡度尼利用於高複發風險肝細胞癌根治術後輔助治療的註冊性 iii 期臨床研究以及卡度尼利聯合化療對比替雷利珠單抗聯合化療一線治療 pd-l1 陰性 nsclc 的註冊性 iii 期研究正在高效開展中。
2、葯明巨諾：瑞基奧侖賽申報套細胞淋巴瘤適應症，此前以納入優先審評1 月 4 日，據 cde 官網顯示，葯明巨諾 cd19 靶向 car-t 細胞療法瑞基奧侖賽新適應症報上市（受理號：cxss2400002）。去年 11 月已有新適應症納入優先審評，用於治療成人複發或難治性套細胞淋巴瘤。推測即為該適應症。- 2021 年 9 月，獲批治療經過二線或以上系統性治療後成人患者的複發或難治性大 b 細胞淋巴瘤（r/r lbcl）；
- 2022 年 10 月，獲批治療經過二線或以上系統性治療的成人難治性或 24 個月內複發的濾泡性淋巴瘤（r/r fl）；
此次針對適應症推測為複發/難治性套細胞淋巴瘤（r/r mcl）。葯明巨諾在 2022 ash 年會上公布了瑞基奧侖賽針對該適應症的 ii 期臨床數據結果。該研究中納入的 r/r mcl 患者此前已接受了至少二線治療（靶向 cd20 抗體、蒽環類藥物或苯達莫司汀以及 btk 抑製劑）。結果顯示，隨訪時間 3 個月，在 11 例療效可評估的患者中，8 例患者獲得了部分或完全緩解（orr 為 72.7%），6 例患者獲得了 cr（crr 為 54.5%），患者最佳 orr 為 81.8%，最佳 crr 為 54.5%；安全性方面，≥ 3 級細胞因子釋放綜合征（crs）和免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（icans）的發生率較低。2023 ash 年會上更新了相應數據結果顯示，在 42 例療效可評估的患者中，最佳 orr 為 78.57%；最佳 crr 為 66.67%。3、智翔金泰：il-17 單抗賽立奇單抗申報新適應症1 月 4 日，據 cde 官網顯示，智翔金泰在研的賽立奇單抗新適應症報上市（受理號：cxss2400001），針對放射學陽性中軸型脊柱關節炎（強直性脊柱關節炎）。賽立奇單抗（xeligekimab，gr1501）是由智翔金泰研發的一款重組全人源抗 il-17a 單克隆抗體，可選擇性地與 il-17a 結合，抑制 il-17ra 的下游信號傳導，抑制 il-17a 誘導的炎性反應。2018 年 5 月，賽立奇單抗在國內首次獲批臨床，同年 7 月首次啟動臨床，並於去年 3 月首個上市申請獲 nmpa 受理，針對中、重度斑塊狀銀屑病，成為國產企業首個提交新葯上市申請的 il-17 單抗，當前正在審評中（受理號：cxss2300015）。此後於近日申報新適應症。賽立奇單抗此前已啟動了兩項 iii 期臨床試驗，分別針對斑塊狀銀屑病以及強直性脊柱炎，且均已完成所有受試者的招募工作。除這兩項適應症外，賽立奇單抗還正被開發用於治療狼瘡性腎炎等。在國內，據 insight 資料庫顯示，已批准上市 3 款靶向 il-17 單特異性抗體，不過均為進口產品，包括諾華公司的司庫奇尤單抗，禮來的依奇珠單抗，以及阿斯利康布羅利尤單抗。而處於上市申請階段的，除賽立奇單抗外，另有恆瑞夫那奇珠單抗以及優時比比吉利珠單抗。國內處於申報上市以及獲批上市階段 il-17 單抗1 月 2 日，據 cde 官網顯示，第一三共/默沙東的 cdh6 adc 藥物 r-dxd（ds-6000/raludotatug deruxtecan）國內首次獲批臨床。2022 asco 會上公布的 i 期臨床試驗中期分析數據表明，r-dxd 在晚期腎細胞癌、卵巢癌患者中初步顯示出良好的療效。其中，單葯治療晚期卵巢癌患者的最新結果將在 2023 esmo 大會上公布（摘要號：745mo），結果顯示，安全性可控且取得一定的臨床療效：在 42 名卵巢癌患者中，接受 4.8 mg/kg（n=7）、6.4 mg/kg（n=20）以及 8.0 mg/kg（n=15） r-dxd 治療 orr 分別為 67%、33% 以及 31%。2023 年 10 月 19 日，默沙東與第一三共就後者的 her3-dxd、i-dxd 以及 r-dxd 3 款 dxd-adc 候選藥物達成全球開發和商業化協議。其中，在 45 億美元的預付款中，默沙東一次性付清了 i-dxd 的 15 億美元預付款，為 her3-dxd 和 r-dxd 則預先支付了 7.5 億美元，另有 7.5 億美元分別在 12/24 個月後支付，默沙東可能選擇退出對這兩款 adc 的合作，並選擇不支付這兩筆 7.5 億美元的持續付款。
來自：第一三共官網資料
目前，全球包括 r-dxd 在內僅有 4 款 cdh6 adc 在研，且諾華/morphosys 的 hkt288 已處於非積極狀態。另外兩款在研的同靶點 adc 分別為：普眾發現/昂闊醫藥的 cusp06 和博奧信/immunogen 的 bsi-709。1 月 3 日，據 cde 官網顯示，信達 b7-h3 adc ibi129 首次在國內申報臨床（受理號：cxsl2400006）。與 pd-l1（b7-h1）一樣，b7-h3 也是 b7 家族重要的免疫調節蛋白，廣泛表達於多種人類惡性腫瘤中，除了乳腺癌、肝癌和肺癌等擁有巨大市場潛力的疾病以外，還包括子宮內膜癌、膽管癌、結腸癌和卵巢癌等，已成為新興的免疫治療靶點。目前，大多數靶向治療將 b7-h3 視為腫瘤中 t 細胞介導免疫應答的負調節因子，特異性阻斷 b7-h3 可提供類似於抗 ctla-4 單克隆抗體治療的新靶向治療。當前國內外葯企也紛紛下場布局 b7-h3 adc 。據 insight 資料庫顯示，全球進入臨床階段的僅有 10 款，進展最快的是 macrogenics 的 vobramitamab duocarmazine 處於 ii/iii 期臨床階段，翰森製藥 hs-20093 以及第一三共 ifinatamab deruxtecan 緊隨其後，正在開展 ii 期臨床試驗。在國產企業中，布局企業還包括百奧泰等。境外部分，本周共有 21 款創新葯（含改良新）研發進度推進到了新階段，其中 1 款獲批上市，3 款申請上市，4 款啟動臨床，8 款獲批臨床。本周，輝瑞宣布其基因療法 beqvez（fidanacogene elaparvovec）已獲加拿大衛生部（health canada）批准上市，用於治療體內不帶有靶向腺相關病毒（aav）血清型 rh74 亞型中和抗體的 18 歲或以上中重度至重度血友病 b 成人患者。同時，該葯在歐洲和美國也已經在上市審評中，fda 給出的 pdufa 決定日期在 2024 年 q2。
beqvez 的獲批是主要基於 iii 期臨床試驗 benegene-2 的結果，該試驗旨在評估 beqvez 治療中重度至重度血友病 b（定義為凝血因子 Ⅸ 循環活性 ≤2%）成年男性受試者（18-65 歲）的療效和安全性，共 45 名患者入組。結果顯示，benegene-2 研究達到了主要終點，相較於 fix 預防性治療方案，患者的總出血事件的年化出血率（abr）達到非劣效性與優效性，患者 abr 降低了 71%，年化凝血因子輸注率降低了 92%。
威凱爾醫藥：已向美國 fda 遞交抗血栓新葯 nda 申請1 月 3 日，江蘇威凱爾醫藥科技有限公司宣布成功向美國 fda 提交維卡格雷膠囊用於治療冠心病 acs、缺血性腦卒中以及確診外周動脈性疾病等血栓性心腦血管疾病的新葯上市申請（nda）。這是江蘇威凱爾創新葯管線中的首個新葯上市申請，具有里程碑意義。
本次 nda 提交是建立在公司與 fda 持續溝通的基礎上，同時強有力的非臨床研究數據以及在中美開展的多個臨床研究為此次申報提供了重要支撐。維卡格雷屬於新一代口服 p2y12 受體拮抗劑，是江蘇威凱爾基於「以差異化解決未滿足臨床需求」理念的代表性成果之一，其在體內代謝生成的活性代謝物可有效抑制血小板的活化聚集，同時有望解決「氯吡格雷抵抗」問題。
此次正式提交 nda，是江蘇威凱爾多年創新和努力的結果，一旦獲批，維卡格雷將有望為美國約 2760 萬冠心病和中風患者提供一種新的治療選擇。
維卡格雷是江蘇威凱爾與中國藥科大學的產學研合作項目，江蘇威凱爾擁有該項目的全部權益。項目早期研發工作在美國化學會 acs 旗下期刊 jmc 上全文發表，並被 nature 旗下刊物《scibx》亮點推薦。維卡格雷已先後獲得包括「十二五」「十三五」國家重大新葯創製科技重大專項、「科技部科技型中小企業技術創新基金」「江蘇省科技型中小企業技術創新資金項目」在內的多項基金支持。
維卡格雷作為新型抗血栓藥物，基於巧妙的結構設計，對比現有臨床藥物具有以下四大核心優勢：
首先，維卡格雷通過腸道酯酶完成關鍵活性代謝步驟，突破性避免了氯吡格雷強依賴肝葯酶 cyp2c19 的代謝途徑，臨床上有望克服因 cyp2c19 不同基因型（*1，*2，*3 位點突變）導致的「氯吡格雷抵抗」問題，同時根據快代謝（*17 位點突變）人群的臨床橋接數據提示，維卡格雷有望能夠緩解氯吡格雷過度代謝導致高血小板抑制引起的高出血風險問題；
其次，維卡格雷的有效活性代謝物與氯吡格雷一致，有望保留氯吡格雷的安全性優勢，避免同類其它產品的高出血風險問題，更有望緩解老年用藥人群普遍擔心的出血顧慮；
維卡格雷獨特的代謝途徑，可有效避免氯吡格雷與瑞格列奈等藥物聯用時常見的藥物-藥物不良相互作用，有效解決老年患者的合併用藥問題；
維卡格雷避免了氯吡格雷首步無效代謝的問題，起效劑量更低，僅為氯吡格雷的十二分之一，意味著與劑量相關的副作用進一步降低，是一款療效更穩定、安全風險更可控的新型抗血栓藥物。
1 月 5 日，諾華宣布就收購信瑞諾醫藥達成協議，為其加強在腎臟疾病領域的布局邁出堅實一步。
信瑞諾醫藥是一家專註於腎臟疾病及相關治療領域的臨床階段中國生物技術公司，成立於 2021 年，是 chinook 與數家生命科學投資者共同設立的一家合資公司。諾華於 2023 年 8 月收購了 chinook，因而持有該合資公司的部分股權。
根據此項協議，諾華將收購信瑞諾醫藥的其餘股份。交易完成後，信瑞諾醫藥將整體整合入諾華中國。此次收購有望擴大諾華在中國的腎病產品組合，豐富未來產品線，以更好地滿足國內腎病患者的治療需求。
諾華公司中國區總裁兼董事總經理張穎表示：「此項協議的達成與諾華的戰略完全契合，即聚焦四大核心治療領域的創新藥物，包括心血管、腎臟及代謝，免疫，神經科學和腫瘤。中國有大量腎病患者，不少患者病情發展迅速，而面臨的治療選擇卻很有限。在整合之後，諾華將憑藉成熟的藥品開發和商業化經驗，加快信瑞諾醫藥在研產品線的商業化上市，為有需要的腎病患者改善健康、延長生命。」
諾華於 2023 年 8 月宣布完成對 chinook therapeutics 的收購，該公司總部位於華盛頓州西雅圖市，是一家專註於腎臟疾病精準治療藥物的研究、開發和商業化的生物製藥公司。
信瑞諾醫藥的核心資產包括兩款處於臨床開發階段的藥物，即 atrasentan 及 zigakibart（bion-1301），均用於治療 iga 腎病。iga 腎病是一種進展性腎臟疾病，主要影響年輕人，目前針對性的治療方案較有限。信瑞諾醫藥擁有這兩項資產在中國和亞洲地區的獨家開發和商業化的權利。
zigakibart（bion-1301）是一種皮下給葯的抗 april 單克隆抗體，已於 2023 年第三季度進入 iga 腎病 iii 期臨床研究。
慢性腎臟病在中國成年人口中的患病率高達 10.8%，有近 1.2 億患者。其中，iga 腎病是最常見的腎小球腎炎，且亞洲人群患病率明顯高於歐美人群。我國目前確診的 iga 腎病的患者估計約在百萬。
目前，患者主要通過常規的腎素-血管緊張素系統（ras）抑製劑以及皮質類固醇或免疫抑製劑進行治療，然而效果並不理想。大量患者在確診後的 10 至 20 年內仍會發展為終末期腎病（esrd），需要進行透析或腎移植。目前，針對 iga 腎病的治療，中國仍有著巨大的尚未滿足的臨床需求。2、羅氏：超 10 億美元引進宜聯生物 c-met adc1 月 2 日，宜聯生物宣布，已將其在研 c-met adc yl211 以超 10 億美元授權給羅氏。根據協議條款，羅氏將獲得宜聯生物 yl211 項目在全球範圍內的開發、製造和商業化的獨家權益。宜聯生物將與羅氏中國創新中心（cicor）共同合作推動 yl211 項目進入臨床 i 期試驗階段，並交由羅氏負責後續全球範圍內進一步開發和商業化工作。羅氏將向宜聯生物支付首付款及近期里程碑付款 5000 萬美元，另外還有近 10 億美元的開發、註冊和商業化潛在里程碑付款，以及未來基於全球年度銷售凈額的梯度特許權使用費。yl211 是特異性靶向間質表皮轉化因子（c-met）的下一代抗體偶聯藥物。c-met 為受體酪氨酸激酶（rtk）家族的成員之一，與腫瘤的形成、侵襲性生長和轉移密切相關，是治療上皮間質轉化的關鍵靶點。儘管包括 adc 在內的多種 c-met 靶向療法對實體瘤患者已顯示出療效，但在全球範圍內仍存在為患者提供更優治療選擇的機會，以解決巨大的未滿足的醫療需求。yl211 目前處於臨床申報階段，採用了宜聯生物新一代 tmalin® adc 平台技術，並配合以高特異性的 c-met 抗體。yl211 已在多種臨床前腫瘤模型及安全性評價實驗中展現出極具潛力的療效及安全性。當前，據 insight 資料庫顯示，全球僅有 10 款 c-met adc 進入臨床階段，布局企業涉及艾伯維、榮昌生物、再生元等。其中，艾伯維 telisotuzumab vedotin 進展最快，正在開展兩項 iii 期臨床試驗，均針對 nsclc。宜聯生物擁有 tumor microenvironment activable linker-payload （tmalin®）新型抗體偶聯藥物平台技術，可利用腫瘤微環境和溶酶體在胞外胞內實現雙重裂解機制，兼具高水溶性、高均一性、高體內外穩定性以及腫瘤組織富集特性。已在多個體內藥效模型與安全性評價實驗中，展現出相比於現有 adc 技術更寬的藥物治療窗。目前已有多款基於該平台的 adc 產品進入臨床試驗階段。這並非是宜聯生物 adc 首次出海，去年 10 月，已將 her3 adc 超 10 億美元授權 biontech。詳見 insight 往期報道>>>her3 adc ：宜聯生物超 10 億美元授權 biontech，恆瑞即將亮相 2023 esmo近年來 adc 領域頻發重磅對外授權。當前，據 insight 資料庫顯示，近三年已有 25 個 adc 新葯 license out 交易事件，涉及 claudin 18.2、trop2、her2、her3 等靶點。近三年 24 個 adc 新葯 license out 交易事件數據來自 insight 資料庫（人工整理，如有紕漏請指正）
3、阿斯利康：超 5.4 億美元引進安銳生物 egfr l858r 變構抑製劑1 月 2 日，安銳生物宣布與阿斯利康達成獨家選擇權和全球許可協議，針對錶皮生長因子開發並商業化前期 egfr（egfr）l858r 突變的新型變體架構，作為治療晚期 egfr 突變的非小細胞肺癌（nsclc）的潛在新療法。 根據阿協議條款阿斯利康將獲得一款新型 egfr l858r 變構原型的獨家授權，用於全球開發和商業化；安銳生物將獲得高達 4000 萬美元的預付款和近期付款，此外基於合作項目取得的研發里程碑和商業化里程碑，安銳生物可以獲得超過 5 億美元的額外資助以及全球凈銷售額的分級授權使用費。安銳生物聯合創始人兼首席科學官李昉博士表示，安銳生物的 egfr l858r 變構旨在解決當前 egfr 補充的作用性問題，並具有在聯合用藥時增強其治療的潛力安銳生物選擇該領域的全球領軍者阿斯利康作為本項目的合作方，對未來順利推進其 egfr 突變架構已進入臨床，並探索與 egfr 其他分子（如奧希替尼 tagrisso））的潛在組合相關應用前景十分看好。4、勃林格殷格翰：超 20 億美元引進瑞博生物 nash sirna 療法1 月 3 日，勃林格殷格翰攜手蘇州瑞博生物技術股份有限公司及瑞博國際研發中心（統稱「瑞博」）宣布，將共同開發治療非酒精性或代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（nash/mash）的小核酸創新療法。根據雙方合作條款，瑞博除了將收到一筆預付款外，在此次多靶點合作項目中，瑞博將有權獲得基於開展臨床研究、藥物註冊和商業成功等里程碑付款以及上市產品的階梯式銷售提成，總交易金額超過 20 億美元。這一合作將瑞博在 sirna 藥物領域早期研究和臨床開發的領先經驗與勃林格殷格翰致力於改善心血管、腎臟和代謝疾病（crm）患者生活質量的承諾緊密結合在一起。據估計全球有超過 4.4 億人患有 nash，這是一種由肝臟脂肪蓄積引發的炎症性肝病。隨著時間的推移，nash 會導致肝纖維化和組織瘢痕化，很多患者還會進一步出現肝硬化及相關嚴重併發症，包括肝衰竭或肝癌。目前尚無獲批用於治療 nash 的藥物，nash 患者迫切需要有效治療的新選擇，防止 nash 進展並維持和恢復肝功能。利用瑞博領先的 ribo-galstartm 技術平台能夠特異性靶向肝細胞中的致病基因，選擇性抑制其 mrna，從而開發小核酸（rnai）療法。小核酸療法有望靶向傳統藥物分子無法成藥的靶點，達到治療相應疾病的目標。
5、安銳生物 cdk2 抑製劑授權美國 avenzo1 月 4 日，安銳生物宣布將其 cdk2 抑製劑授權給美國 avenzo。對於安銳生物來說，這並非是首次新葯出海，就在本周二，以總金額超 5 億美元將 egfr l858r 變構抑製劑授權阿斯利康，一時引起業內關注。而對於本次合作，avenzo 將獲得安銳生物自主研發的一款潛在同類最佳的細胞周期蛋白依賴性激酶 2（cdk2）選擇性抑製劑 arts-021（avenzo 代碼 avzo-021）全球（除大中華區）開發和商業化權益，以及一個將於 2025 年初提交 ind 的臨床前項目的獨家選擇權。根據協議條款，安銳生物將獲得 4000 萬美元的首付款，額外研發里程碑和商業化里程碑的付款，以及銷售額的分級特許權使用費，兩個項目的潛在付款總額將會超過 10 億美元。cdk2 因其在 ccne1 擴增型癌症和 cdk4/6 抑製劑耐葯型乳腺癌中表現出治療潛力而成為具有廣闊市場前景的靶點。安銳生物自主研發的 arts-021 在臨床前研究中顯示高度激酶選擇性、良好葯代動力學特性和潛在的最佳臨床前藥效。arts-021 對 cdk2 表現出納摩爾級的抑制活性，並保留對其他 cdk 蛋白特別是 cdk1 這一毒性關鍵驅動因素的高選擇性。在體內異種移植模型實驗中，無論是單獨使用還是與 cdk4/6 抑製劑聯合使用，arts-021 均表現出顯著療效。arts-021 目前正在美國多中心進行 i 期臨床試驗，用於治療 hr+/her2-轉移性乳腺癌和其他晚期實體瘤。安銳生物於 2023 年 10 月在第 35 屆國際分子靶向與癌症治療大會（eortc-nci-aacr conference）上披露臨床前研究數據。據 insight 資料庫顯示，全球僅有 6 款 cdk2 抑製劑進入臨床階段，其中就包括安銳生物的 arts-021，是國產企業布局的領頭者之一。此外，百濟去年 11 月以交易潛在總額 13.3 億美元引進的 cdk2 抑製劑當前仍處於臨床前階段。當前，cdk4/6 抑製劑的全球市場無疑已經由輝瑞、禮來、諾華三巨頭把控，2022 年度，3 款 cdk4/6 抑製劑中 2 款都進入了藥品銷售額 top 100 行列，合計銷售額已經達到 88 億美元，且仍在繼續攀升，預計峰值銷售額將達到 180 億美元之高。不過，其競爭無疑也是慘烈的，這意味著，無論作為新入局者，還是原本就深耕於此的老牌王者，都需要著眼於下一代藥物，抓住新的增長點。而 cdk2 抑製劑或許成為突破口之一。封面來源：站酷海洛 plus；首發：insight資料庫