抗中性粒細胞胞質抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，anca）相關血管炎（anca-associated vasculitis，aav）是由anca介導的以小血管壁炎症和纖維素壞死為特徵的一類系統性疾病，aav尤其是顯微鏡下多血管炎多見於中老年人，臨床表現為鏡下血尿、輕中度蛋白尿、緩慢或急速進展的腎功能損害。aav合併腎損害起病急，疾病進展迅速，未經治療患者腎存活率低，預後欠佳[1]。
一、臨床資料
現病史：患者男性，65歲，因「咳嗽、咳痰2周余，加重伴胸悶喘促3天」於2020年9月2日入住呼吸內科。患者於入院前2周無明顯誘因出現咳嗽，痰少，色黃質黏，後咳嗽、咳痰癥狀加重，伴胸悶喘促不能平卧，來我院就診，查血常規：wbc 6.43 × 109/l，n% 79.2%，crp 16.79 mg/l↑，胸部ct示「右上肺炎、兩肺瘀血、肺氣腫」，呼吸科擬「肺炎」收入病房。入院第二天化驗：bun 29.73 mmol/l，肌酐794.2μmol/l，sua 605.4μmol/l，且伴肉眼血尿，於9月4日轉入我科。追問病史：2020年7月重感冒一次，當時查肌酐177μmol/l。
既往史：高血壓病史3年，最高190/100 mmhg，每日口服左旋氨氯地平2.5 mg，血壓控制可；年輕時患胃炎、十二指腸球部潰瘍，近年未曾發生嘔血、黑便等不適。
體格檢查：t 36.7℃，p 103次/分，r20次/分，bp 198/101 mmhg，spo2 90%，半卧位，面罩吸氧，瞼結膜略蒼白，球結膜水腫，兩肺呼吸音粗，兩肺滿布濕啰音。心率103次/分，律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音。腹軟，腎區叩擊痛陰性。雙下肢中度水腫。
輔助檢查：尿常規：尿蛋白4+，rbc 7308p/μl。血常規：白細胞12.42 × 109/l，中性粒細胞% 93.5%，紅細胞數3.65 × 1012/l，血紅蛋白98.0g/l，c-反應蛋白55.19 mg/l。肝腎功能：血尿素氮30.08 mmol/l，肌酐779.4μmol/l，血漿白蛋白27.6 g/l。心功能：b型鈉尿肽2880.0 pg/ml。腎臟b超：雙腎大小形態正常，腎包膜纖細。胸部ct：①兩肺散在炎症，建議治療後複查；②兩肺多發肺大泡；兩肺多發纖維結節，建議隨診；③主動脈壁不規則鈣化；符合貧血徵象。
二、多學科診療
1、多學科診療建議
患者因臨床情況複雜，合併腎臟、心臟、肺部等多臟器功能受累，邀請多學科協助診治。
（1）心血管內科診療建議：患者胸悶氣促，現端坐位呼吸，b型鈉尿肽明顯升高，符合心衰表現，建議積極利尿消腫減輕前負荷、強心、降壓等治療，必要時給予腎臟替代治療。
（2）呼吸內科診療建議：患者現咳嗽咳痰，血白細胞、crp明顯升高，胸部ct提示感染，氧飽和度偏低，現合併心衰、腎功能不全，建議完善痰培養，積極抗感染、祛痰平喘等治療，必要時可給予呼吸機輔助通氣。
（3）營養科診療建議：患者出現低蛋白血症，提示蛋白質-熱能營養不良，現合併心腎功能不全，建議控制水液攝入，給予低鹽優質低蛋白飲食，監測營養狀況。
（4）我科科內討論：患者腎功能不全合併肺部感染、肉眼血尿，需考慮anca相關性血管炎腎損害，需補充自身抗體、腎穿刺等檢查，進一步明確診斷。
2、補充檢查結果
（1）自身抗體：panca陽性（+），抗髓過氧化物酶抗體igg 1+，抗gbm 3+。
（2）腎穿刺活檢：光鏡所見，觀察腎皮髓交界組織2條，共見12個腎小球，其中10個小球見新月體形成，其中2個盤狀體、8個細胞性新月體。腎小球內上皮細胞、內皮細胞和系膜細胞瀰漫增生，球內浸潤細胞>10個，毛細血管襻受壓閉塞，未見毛細血管襻纖維素樣壞死。球周大量炎細胞浸潤，個別小球包曼氏囊斷裂，masson染色、pasm染色：腎小球系膜區、毛細血管襻基膜上皮側未見嗜復紅物質沉積，基膜未見釘突形成。小管間質慢性病變中度，30%~40%小管萎縮，未見小管上皮細胞壞死脫落。腎小管上皮細胞腫脹、顆粒變性，見蛋白管型。間質30%~40%纖維化伴大量炎性細胞浸潤。間質小血管未見明顯纖維紊樣壞死或血栓形成，管壁及管周未見明顯炎細胞浸潤。病理診斷：寡免疫複合物型新月體腎炎，結合臨床符合anca相關性血管炎腎損害。
（3）電鏡檢查（圖1）：全片見硬化腎小球1個。毛細血管襻系膜細胞及基質顯著增生。基底膜迂曲皺縮。系膜區及基底膜上皮側、內皮側未見電子緻密物沉積，上皮細胞足突廣泛融合及胞質脫落。腎小管上皮細胞未見壞死，腎小管基膜周圍未見電子緻密物沉積。結果：硬化腎小球。
圖1.電鏡結果
（4）免疫熒光：igg2+，iga+，igm+，c3+，c4-，κ 2+，λ 2+。
三、診斷分析
1、診斷及診斷依據
（1）診斷：anca相關性血管炎腎損害、新月體腎小球腎炎、慢性腎臟病3期、腎性貧血。
（2）診斷依據：患者老年男性，入院2個月前發現血肌酐升高，因「肺部感染」入住呼吸內科，完善檢查發現血肌酐急劇升高，同時伴肉眼血尿、蛋白尿，轉入腎病科完善相關檢查示：panca陽性（+），抗髓過氧化物酶抗體igg 1+，抗gbm 3+。腎穿結果示寡免疫複合物型新月體腎炎，結合臨床符合anca相關性血管炎腎損害。經過大劑量激素衝擊治療加環磷醯胺，同時聯合血漿置換治療後，患者血肌酐波動在150~200μmol/l，hb 98 g/l，故診斷為：anca相關性血管炎腎損害、新月體形腎小球腎炎、慢性腎臟病3期、腎性貧血。
2、鑒別診斷
（1）抗腎小球基底膜病：抗腎小球基底膜病多見於青年男性，抗gbm抗體陽性，約1/3患者可同時合併anca陽性，但腎穿病理顯示igg呈線條樣沿 gbm分布。該患者系老年男性，雖然gbm抗體陽性，但腎穿刺病理提示寡免疫複合物型新月體腎炎，不支持抗腎小球基底膜病的診斷。anca相關性血管炎多見於老年人，表現為anca陽性，寡免疫沉積，5%~10%患者可合併抗gbm抗體陽性。
（2）梗阻性腎病：單側性或雙側性尿路梗阻引起的血肌酐升高。多見於尿路結石、腫瘤、腹膜後炎症等引發,臨床癥狀常見腎絞痛、排尿困難、血尿、高血壓、酸中毒等。該患者泌尿系超聲未見結石及佔位性病變，尿常規未提示炎症反應，故排除。
（3）狼瘡性腎炎：好發於育齡期婦女，多表現為急性腎炎綜合征和（或）腎病綜合征，常伴有皮膚黏膜、關節肌肉、血液系統、中樞神經系統、心血管系統等不同程度受累。自身抗體ana、抗ds-dna、抗sm抗體陽性。該患者為老年男性，有貧血、腎損害，但患者ana、ena、抗ds-dna為陰性，故不支持。
四、治療經過及隨訪
患者血肌酐急劇升高，小便量減少，病情急劇進展，給予雙重血漿置換3次（9月10日~9月12日），並每天予甲強龍500 mg衝擊治療，9月13日改為潑尼松每天60 mg口服。2020年9月21日排除禁忌後行環磷醯胺0.6 g衝擊治療，潑尼松改為每天50 mg口服，2020年9月17日患者自身免疫指標轉陰，後複測自身抗體復陽，繼續給予雙重血漿置換9次，激素衝擊治療2次（每次400 mg，持續3天），環磷醯胺0.6 g衝擊，至累積用量5 g。隨訪中潑尼松規律遞減至每天30mg，同時給予雷公藤每天3次每次2片口服，後多次檢測患者自身抗體陰性，雙下肢水腫減輕，血肌酐下降，尿蛋白減少。
五、討論
anca相關性小血管炎是一種系統性自身免疫性疾病，病因不清，好發於老年人，常累及多系統、多臟器，以腎損害為最常見，肺部次之。其臨床類型包括顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，mpa）、肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，gpa）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，egpa）。aav可導致多個器官組織損傷及功能障礙，最常累及腎臟和肺，aav導致的腎臟損傷即稱為anca相關腎炎（anca-associated glomerulonephritis，aagn）。aagn可以僅有腎臟損傷而無腎外臟器受累，也稱為局限於腎臟的血管炎（renal limited vasculitis，rlv）。由於其臨床表現複雜多樣，缺乏特異性，確診率低，易誤診漏診，病死率高。控制anca相關性小血管炎腎損害的活動，減少複發，提高遠期腎臟存活率，防治併發症是該病的主要治療目標[2,3]。
anca相關性小血管炎性腎損害的治療分為三個階段：誘導緩解、維持緩解的治療以及複發的治療。誘導期通常維持3~6個月，必須持續至病情緩解為止，病情緩解後維持治療時間一般持續24個月左右。目前，anca相關性小血管炎性腎損害仍無標準的治療方案，糖皮質激素聯合環磷醯胺的應用仍是目前臨床上治療anca相關性小血管炎性腎損害的主要方法，可顯著改善患者的預後，提高生存率，但由此帶來的致死性感染、骨髓抑制、性腺抑制等一系列不良反應尚無較好的控制方法。血漿置換適用於合併抗gbm抗體、嚴重肺出血或表現為急性腎衰竭起病時即依賴透析的患者。近年來，關於可應用於aasv的其他藥物和方法的報道逐漸增多，臨床中應根據患者病情制訂個體化治療方案[4-6]。
本例患者老年男性，anca合併抗gbm抗體陽性，腎功能急劇進展，肉眼血尿，腎穿刺符合 anca 相關性血管炎腎損害。起始給予雙重血漿置換抗體轉陰又復陽。考慮血漿置換療程不夠，血清自身抗體未徹底清除，在病情反覆時及時給予7次血漿置換聯合激素衝擊治療、環磷醯胺免疫抑制，患者自身抗體持續轉陰，腎功能恢復，疾病得到有效控制。目前患者糖皮質激素口服維持中，免疫抑制環磷醯胺衝擊治療，患者耐受性可，治療反應好。長期應用免疫抑製劑，患者既往肺部感染、淺表性出血性胃炎、十二指腸炎病史，避免加重感染及誘發消化道出血。患者高齡同時合併多臟器功能損傷，總體預後一般。
參考文獻：
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[6] bomback as,et al. kidney int. 2011;79(7):757-764.
