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早在5年前的2020年，超重與肥胖對中國造成的經濟影響已經高達2000多億美元，是《哪吒2》票房的100多倍。
2024年6月，衛健委等16個部門共同制定了《「體重管理年」活動實施方案》，旨在通過為期3年的行動，提升全民體重管理意識，預防和控制超重和肥胖，推動相關慢性病防治的關口前移，更加有效合理地分配社會醫療資源。
也是在這個月，國家葯監局正式批准了諾和諾德公司研發生產的諾和盈的上市申請。這是一款用於長期體重管理的司美格魯肽注射液。
誰曾想到，中國經濟騰飛之後的2024年，「體重管理」竟然被政府提上了議事日程，成了一件大事。
沉重的醫療負擔
在全球範圍內，肥胖症已經給各國的醫療資源帶來了不可承受之重。
先來看心血管疾病。心血管疾病是肥胖症患者死亡的主要原因。在肥胖人群中，三分之二的死亡由心血管疾病引起。相比於體重正常的人群，即便是代謝正常的肥胖人群，患心衰的風險仍可能增加96%，冠心病風險增加49%。
再來看2型糖尿病。多項跟蹤研究的結果顯示，體重指數BMI與罹患2型糖尿病的風險之間存在很強的正相關性，這意味著隨著BMI的增加，罹患糖尿病的風險也會增加。
在最近的一次訪談中，諾和諾德全球開發執行副總裁馬丁·蘭格博士（Martin Holst Lange）指出，「在過去的20到30年里，2型糖尿病的發病率和患病率急劇上升。從流行病學的角度來看，這似乎與全球肥胖症發病率的上升密切相關……兒童肥胖症和兒童糖尿病也都在增加。我們對此進行深入研究，發現肥胖與糖尿病之間存在密切的相關性，與各種心血管疾病（心肌梗塞、中風、心力衰竭等）以及肝病、腎病，甚至痴呆症也存在密切的相關性。一些研究人員將阿爾茨海默病稱為『3型糖尿病』，因為認知障礙與糖尿病和BMI的增加都密切相關。」
在中國，超重和肥胖人群不但基數大，而且增長迅速。中國成人及兒童青少年的超重和肥胖患病率呈現快速上升的趨勢，正在成為社會醫療資源的主要負擔之一。
中國成年人超重以及肥胖率加起來已超過50%。也就是說，每2個成年人中，就有1個超重或肥胖。6至17歲的兒童和青少年的超重率為11.1%，肥胖率為7.9%。也就是說，在6至17歲的孩子里，平均每5個就有1個超重或肥胖。今年，動畫電影《哪吒2》的票房一飛衝天，達到了前所未有的150多億人民幣，摺合20多億美元，打破了中國電影票房的多項記錄。可是你們知道超重與肥胖對中國造成的經濟影響是多少嗎？據統計，早在5年前的2020年，這個數字已經高達2000多億美元，是《哪吒2》票房的100多倍！
諾和盈：一個巨大的進步
既然肥胖症與糖尿病有著不可分割的聯繫，那麼它們的治療也很有可能會存在共同之處。
諾和諾德研究人員對GLP-1受體激動劑藥物的作用模式進行臨床觀察時，非常清楚地發現它可以改變患者的食物攝入量、延長飽腹感和調節食慾。此前，諾和諾德開發的第一代GLP-1受體激動劑藥物利拉魯肽3.0mg，能幫助多數患者減輕差不多5%的體重。在開發迭代產品時，公司已經有了一個清晰的願景，那就是新一代GLP-1受體激動劑藥物必須提高治療肥胖症的療效。
實際的結果是，司美格魯肽2.4mg（商品名：諾和盈）能夠使超重和肥胖症（初始BMI≥30kg/m2 ；或≥27kg/m或≥27kg/m2至＜30kg/m2，且存在至少一種體重相關合併症）患者的體重平均減輕約17%，其減重效果可以持續至少2年。臨床研究進一步顯示：諾和盈帶來的體重減輕以脂肪組織的減少為主。
這是一個巨大的進步。隨著BMI每增加5個點，肥胖症患者罹患糖尿病、和各種心血管疾病的風險都會有所增加。實現約17%的體重減輕應該會有效降低這些非常嚴重的健康風險，更加合理地分配社會醫療資源。蘭格博士指出，「這不僅是為了減重，而且與改善患者整體健康結局有關，降低心血管疾病、肝病、腎病等併發症發生的風險，進一步提高生存率。當然，也會降低患糖尿病的風險。」
為此，諾和諾德用司美格魯肽2.4mg進行了一項名為「SELECT」的大規模隨機對照心血管結局試驗，有17,604例超重和肥胖受試者參與，這些參與者是超重或肥胖且已確診心血管疾病，但無糖尿病病史的人群。在標準治療的基礎上給予司美格魯肽，經過最長5年的隨訪以後，受試者的主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）發生風險降低達20%，全因死亡風險也有所降低。試驗期間患者進展為糖尿病的風險也不出所料地降低了73%。
GLP-1賽道火熱的背後
GLP-1受體激動劑藥物的減重功效是意外的發現么？有不少人甚至認為減重是降糖而產生的「副作用」，當然不是的。
糖尿病是葡萄糖代謝的紊亂，肥胖症是脂肪代謝的紊亂，而葡萄糖和脂肪都是哺乳類動物能量代謝的一部分，本來就是密切相關的。其實在基礎研究的層面上，早就有學者提出假設認為這類藥物具有潛在的減重作用。直到2005年第一款GLP-1受體激動劑藥物上市之後，我們才終於獲得了真實世界的數據，坐實了這類藥物的減重功效。於是，各大葯企爭先恐後地進入了這個賽道，希望能研發出更有效和更加方便使用的減重藥物，諾和諾德製藥公司每周一次注射的諾和盈就是目前的領跑者。
GLP-1是一種被稱為「腸促胰素」的腸胃道激素。這些激素通常會在進食之後被釋放出來，由腸胃道進入血液，與GLP-1受體結合從而產生下游的生物效應。GLP-1受體主要存在於胰腺的β細胞，但是在大腦和胃腸道等組織也有分布。
在進食後血糖升高的階段，GLP-1能促進胰島素分泌，同時還能抑制胰高血糖素分泌，幫助降低血糖，但在血糖正常或偏低時，它作用也隨之減弱，幾乎沒有低血糖的風險。在胃腸道，它有延緩胃排空的作用。在中樞神經系統，它的作用是減少飢餓感，增加飽腹感，同時降低食物渴求，達到減少熱量攝入從而降低體重。
GLP-1及其類似物的這些生物功能在許多動物模型中得到了證實，為藥物研發奠定了基礎。近年來，GLP-1及其類似物，尤其是像諾和盈這樣的長效GLP-1受體激動劑又在各種不同的人體臨床試驗中獲得了積極的結果。作為領跑的GLP-1藥物，諾和盈不僅具有優異的的減重效果、非常好的安全性和耐受性，而且還是全球首個且目前唯一獲批用於長期體重管理並降低MACE風險的藥物。
減重藥物的未來創新版圖
2021年6月，諾和諾德每周一次注射藥物諾和盈在美國獲批，成為10年之內第一款獲批的用於長期體重管理的藥物。時隔三年，2024年6月諾和盈在中國獲批，成為長期體重管理的熱門藥物。在全球範圍內，近10億成人和青少年兒童患有肥胖症。在中國，成年人中肥胖人群比例占高達16.4%，達1.82億，是一個巨大的市場。
截至目前，司美格魯肽的安全性和耐受性，得到了全球範圍內超過2500萬患者真實世界驗證。諾和盈的全球大型臨床研究STEP系列研究及SELECT研究，共計納入了約2.5萬例超重或肥胖受試者。這廣泛驗證了諾和盈在長期體重管理中的療效、安全性和其他健康獲益，包括但不限於減少腰圍、降低內臟脂肪、改善血脂、逆轉糖尿病前期等。
值得大家注意的是，大約70%到80%的肥胖症患者在停止治療後的一年內體重會重新升高。這也不難理解，如果不改變飲食起居，能量的攝入與消耗依舊回到原來的不平衡狀態，那麼體重當然也就會回到從前。與其他慢性病，比如高血壓、高膽固醇血症或糖尿病一樣，肥胖症治療是一種慢性治療，非一朝一夕能根本改變的。這就是代謝疾病的本質。
在談到如何保持在肥胖症治療領域的領軍地位時，蘭格博士說，「一直以來，我們的主導策略都是『以創新制勝』。只要尚有未被滿足的醫療需求存在，就仍有創新的空間。我們將始終站在創新的前沿。」
「我們非常高興能夠擁有目前處於領先地位的GLP-1分子，它不僅具備顯著的減重效果，同時在安全性和耐受性方面也表現出色，而且它還是目前肥胖治療領域唯一一款被證實具有心血管獲益的分子。這使我們在該領域確立了領先地位，而這一切的核心，正是創新。」他說道。
在諾和諾德後續的相關產品中，他們已經完成開發了一款口服的司美格魯肽減重葯，並在近期向監管部門提交申請，先是在美國，然後再推廣到全球。最新的臨床數據還顯示，司美格魯肽注射液進一步提高劑量到7.2毫克可使體重降低幅度增加到約21%，但不會產生比低劑量出現更多的胃腸道副作用。除了目前標籤上已有的心血管益處，他們還在研究司美格魯肽對肝臟的益處、對阿爾茨海默病的預防作用，值得大家的期待。
從創新的角度來看，諾和諾德還非常注重產品組合的開發，希望在單一療法的基礎上，通過新型的藥物組合實現更好的減重效果，帶來了差異化優勢，為有不同需求的其他患者提供服務。
諾和諾德正在研究胰淀素（amylin）的生物調控機制。蘭格博士對於目前所獲得的數據感到非常振奮。這些數據顯示，作為聯合療法，胰淀素有望與GLP-1受體激動劑聯合，實現顯著的減重效果；即使作為單葯療法也已展現出潛力，能夠滿足患者不同的個體化治療需求。
諾和諾德已在GLP-1受體激動劑/胰淀素聯合藥物CagriSema的作用機制方面取得了重要進展：一項名為REDEFINE 1的3期臨床試驗結果顯示，在伴有一種或多種合併症的超重或肥胖症患者中，接受CagriSema治療68周後，平均體重降幅達22.7%，並展示出良好的安全性。
此外，另一款GLP-1受體激動劑/胰淀素聯合藥物amycretin的皮下注射劑型的1b/2a期臨床試驗已順利完成，對amycretin的安全性、耐受性和葯代動力學進行了研究，獲得了概念驗證，證實了其作為肥胖症治療的潛力。試驗結果顯示：接受最高劑量amycretin治療的參與者在36周後體重降低達22.0%。
未來，諾和諾德還將研究比當前治療方案干預程度更低的維持性治療，幫助患者長期有效地管理體重。
輕裝上陣：管理好體重，健康地生活
從疾病研究的角度來看，我們對於肥胖症的認識仍處於早期階段，社會對肥胖的理解仍然非常零散，而且存在著兩種比較極端的行為。
一是不少人仍舊不認為肥胖症是需要治療的「疾病」，認為胖一點無所謂，無視肥胖給自己帶的巨大的健康風險，錯過了儘早治療的最佳窗口期，導致了多種併發症的出現，嚴重影響了自己和家庭的生活質量。對此，我們應該響應國家衛健委「體重管理年」的倡議，積極行動起來，科普和宣傳肥胖對生活質量的影響，對醫療資源的耗費，提高全民的健康意識，杜絕垃圾食品，健康地生活。
另一個極端則是很多BMI在正常區間的人，出於自身「形象管理」的需求，超適應症使用減重葯，這也是不利於健康的。其實，與體重指數BMI過高一樣，BMI低於正常指標也是伴隨著一定的健康風險的。所以我們的「形象管理」應該以健康為先，追求健康和充滿活力的形象，而不是追求過於消瘦的病態美。
體重關係到健康。希望我們每一個人都管理好自己的體重，過上有質量的健康生活。
2025年5月於上海
作者簡介
貴柏曾在默沙東新葯研究院工作多年，潛心鑽研藥物化學，頗有建樹。幾年前回國加入葯明康德，從事業務開發、項目管理和駐美運營。梁博士是《新葯的故事》一書的作者。他以長期的積累、獨特的視角和生動的文字，通過《老梁說葯》欄目講述新葯研發「背後的故事」，令人耳目一新，腦洞大開。梁貴柏博士目前是偕怡製藥聯合創始人兼首席科學家，歡迎讀者通過郵箱[email protected]與梁博士聯繫。
編輯 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
總第2422期
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