文 | vb動脈網
近期,日本醫藥市場重磅信息不斷。
先是在2024年12月27日,第一三共datroway在日本正式獲批上市,這是日本首個獲批用於治療hr陽性、her2陰性乳腺癌的trop-2 adc藥物。幾天後,由大鵬藥品開發的jeselhy也在日本順利獲批,jeselhy是全球首個上市的熱休克蛋白90抑製劑,主要應用於四線治療胃腸道間質瘤,這填補了臨床後線治療的空白。
據悉,在剛剛過去的2024年,日本厚生勞動省共批准近150個新葯上市許可,雖然大部分仍然是以日本本土葯和mnc重磅葯為主,但也罕見地出現了不少中國創新葯的身影。比如在2024年6月,海和藥物旗下met抑製劑谷美替尼片在日本正式獲批,這是首個以中國企業為主體在日本申報獲批上市的創新葯;另外在2024年9月,和黃醫藥呋喹替尼也在日本順利上市,並成為上海首個在美日歐均獲批的國產創新葯。
除了已獲批藥物,當前還有不少國產創新葯正在排隊上市。以復宏漢霖為例,其自主研發的斯魯利單抗聯合療法Ⅲ期臨床已獲日本許可,並在2024年10月完成日本首例患者給葯;信達生物最近也有大進展,其claudin18.2抗體ibi343在日本的臨床研究目前已進入Ⅲ期,獲批在即。另外,包括恆瑞、百濟、亦諾微、思路迪、魯南、東曜、宣泰等多家國內頭部biotech,也都有重磅葯當前正加速衝擊日本市場。
圖1.日本Ⅲ期臨床試驗每例患者的花費與全球和美國的對比
這絕對是難以見到的一幕,畢竟在過去,日本市場一直被國產創新葯排除在外。這一方面是因為其法規嚴格,在上市過程中需要處理各種細節和流程問題;另一方面則是因為其研發成本高,以腫瘤葯為例,日本每一例患者的試驗費用比美國高44%,高出部分主要源於其高昂的人工成本。
那麼,到底是什麼力量讓中國創新葯在當前開始頻繁登陸日本,這背後又隱藏了怎樣的出海邏輯和發展機遇?答案或許就藏在這批率先獲批的國產創新葯之中。
日本,猛踩出海油門
近幾年,在內需不斷刺激下,出海逐漸成為了國產創新葯的關鍵詞。最開始,大家主要是瞄向歐美市場,但近些年,東南亞、南美、非洲等地也開始頻繁進入公眾視野,並成為中國創新葯出海新的目的地。
為什麼沒有日本?這其實並不難回答。因為在試驗規定和流程細節上都更為嚴格,所以日本獲批新葯難度較大,並且在時間和成本上也都需要更多的花費,整體收益較差。再加上日本對於海外創新葯的獲批及上市,往往都有更高的要求和門檻,這使得中國創新葯總是望而卻步。
那麼,為何想法在當下突然轉變了?
這還得從多個方面說起。首先一點是市場,眾所周知,在1990年房地產泡沫破裂後,日本經歷了漫長的「失去的30年」,但在近幾年,日本經濟逐漸有回暖之勢。以最直接的股市為例,2024年日本股市終於結束了35年的「漫長失去」,日經指數刷新了1989年12月以來的歷史最高點,手握大量現金的日本企業一時間彷彿回到了要買下整個美國的1990年。而經濟環境的改善,也為中國創新葯登陸日本打開了更多想像空間。
其次是在政策放寬上。據日本藥品醫療器械管理局(pmda)新葯審查部門負責人安川孝志介紹,自2023年11月以來,pmda逐漸意識到日本在藥物開發方面相對於全球創新強國存在「葯滯」——日本藥物上市時間相較於歐美有4到5年的滯後。為了應對這一挑戰,pmda推出新舉措,允許在Ⅰ期試驗中無需運用日本本國人群數據(直至Ⅲ期試驗開始之前),以此吸引全球早期的國際多中心臨床試驗(mrct)在日本進行。
這無疑為國產創新葯出海日本打開了一扇門。以谷美替尼為例,在獲得Ⅰ期研究數據之後,海和藥物將日本患者納入glory研究關鍵性2期國際多中心臨床試驗中,pmda結合谷美替尼中日之間的研究數據,並大幅度參考了中國人群數據,最終批准了該葯。亦諾微也有望效仿,目前正在考慮其溶瘤病毒產品mvr-t3011在中美同時啟動的Ⅱ期治療膀胱癌的mrct方案是否將日本納入研究中。
圖2.2024年上半年日本pmda全球首批新葯
最後是在天然優勢上,如果不考慮審批難度和成本,日本本身也是絕佳的創新葯出海地。一方面是因為其需求大且付費能力強,日本是嚴重的老齡化國家,65歲以上老人佔全球比例高達28%,老年治療藥物需求巨大,再加上其擁有健全的醫療保險制度,因此市場購買力極強。這在呋喹替尼身上也得到了驗證,2024年9月,呋喹替尼在日本獲批,10月31日其全球銷售額就已超過2億美元,和黃醫藥還因此收到武田2千萬美元里程碑付款。
另一方面還體現在日本完善的審查體系上,這對創新葯獲批同樣有幫助。以結直腸癌為例,雖然中日在該疾病上都有很大的患者群體,但國內患者在發現時大多都已在晚期,而日本則有所不同,由於日本在早期篩查方面發展成熟,所以結直腸癌患者主要為早期,這使得其在預後os(無進展生產時間)方面會長很多。這也就是為什麼復宏漢霖要將astrum-015研究Ⅲ期階段放在日本,並把日本作為出海的重要目標。
對此,某資深人士談道,「對於中國創新葯來說,日本一直是非常特殊的市場,其法規嚴格,成本高昂,所以並不首選日本,也缺乏成功打入日本的案例。但這種情況正在發生改變,日本或許會成為一個新大陸,而那些率先登陸的中國創新葯,有望搶得先機。」
「借殼」上市,更有性價比
「借殼」,不僅體現在葯企上市,還體現在創新葯出海獲批。
以傳奇生物西達基奧侖賽(carvykti)為例,2024年8月,其正式在中國獲批上市,成為國內第6款car-t產品。但其實早在2022年,西達基奧侖賽就已先後登陸美、歐、日三地,而從審批周期來看,其在日本用時最短,從註冊到上市僅294天,這遠遠低於fda以及ema的審批周期。
圖3.中美歐日car-t審評效率對比
這背後當然離不開強生的推動。2017年12月,原強生旗下楊森製藥與傳奇生物簽訂了全球獨家許可和合作協議,以開發和商業化西達基奧侖賽。而正是依託強生的經驗和資源,西達基奧侖賽在日本的上市之路格外順利,沒有退審和發補,並且上市之後迅速在日本市場大賣,2023年全球銷售額很快來到5億美元,同比增長275.9%。
谷美替尼的出海同樣是站在巨人的肩膀上。2024年2月,海和藥物與大鵬藥品成功簽署一項關於谷美替尼在日本、亞洲(不包括中國)及大洋洲的開發、生產和商業化的獨家許可協議,短短4個月後,谷美替尼就在日本獲批上市。在這個過程之中,作為日本癌症領域的領先企業,大鵬藥品幫助海和與日本多家頭部腫瘤醫院建立聯繫,並且在關鍵的註冊和審批環節,大鵬也提供了很多幫助。
另外還有一個典型案例是呋喹替尼。2023年1月,和黃醫藥就呋喹替尼與武田製藥簽訂了總額高達11.3億美元的bd合作,這一度刷新了中國小分子新葯出海授權交易紀錄。作為日本最大的製藥企業和日本轉移性結直腸癌治療領域的領導者,武田擁有眾多專項資源和經驗,這都給呋喹替尼在日上市提供了重要籌碼。事實也證明了這一點,2024年9月,呋喹替尼順利登陸日本,登錄之後,業績迅速大漲。
不難看出,當前在日上市的中國創新葯大多是以「借殼」為主。事實上,這也被看做是當前中國創新葯出海日本最具性價比的方式。
圖4.pmda從ind到nda的流程圖(圖源:2023蘇州中國dia年會)
這一方面是因為成功率。據知情人士透露,如果要在日本申報上市,必須要先建團隊申請mah營業資質,或者找當地具有mah營業資質的代理人申報上市,而通過與日本本土葯企合作就可以很好地解決這一點。另外,日本諮詢制度分類細緻,涵蓋試驗啟動之前、生物等效性試驗、安全性和藥學研發、1期試驗啟動前、2期試驗啟動前、2期試驗結束以後、nda之前及上市後臨床研究等多個階段,每個階段都需要用日語溝通和提交材料,而如果有日本本土企業加持,則可以極大程度克服語言障礙,加快獲批進度。
另一方面則是成本問題。正如前文所說,日本因為流程繁冗再加上人工成本高,因此在獲批過程中往往需要大量花費,但如果能夠觸達到本土葯企,通過藉助他們的醫療資源,或者直接運用他們自身的實驗室等,則可以有效緩解在試驗過程中的資金壓力,從而將利潤率大幅提高。
為此,某資深人士直言,「對於國產創新葯來說,至於進入日本市場的路徑,『抱大腿』無疑是最佳選擇。就像傳奇與強生那樣找到理想的合作夥伴,不僅可以加速產品上市進程,同時還可以節約獲批成本,並且在上市之後還能快速變現,這顯然比自身『單打獨鬥』要容易很多。」
中日創新葯進入「蜜月期」,未來有無限可能
在過去,中日之間的合作主要是圍繞中藥展開。一組數據剛好可以證明這一點:據統計,現如今全球70%以上的中藥專利,都被日本「漢方葯」所佔據,而在日本6萬家藥店中,經營漢方製劑的達80%以上。在這背後,是日本葯企大量收併購中國中藥的結果。
不過在近幾年,日本葯企開始逐漸放下對中藥的執念,反而對中國創新葯展現出了更大興趣,包括武田、第一三共、安斯泰來、衛材、大鵬藥品、中外製葯、大冢控股等,近期都有大額bd中國創新葯的經歷。尤其以武田為例,光是與和黃和亞盛的兩筆合作,總交易金額就已高達25億美元。此外,武田還把早期試驗放在中國,目前在中國的研究團隊日益壯大,未來將與中國創新葯產生更多聯繫。
而隨著這種交易合作愈發頻繁,未來還會有更多中國創新葯登陸日本,並在日本獲取更大的回報。典型案例如亞盛醫藥,藉助於武田這筆關鍵性bd,其不僅實現了扭虧為盈,並且未來還將繼續躺贏,根據權威預測,奧雷巴替尼有望成為接近40億美元的全球產品。而在此推動下,2024年年底,亞盛正式向美股發起了衝擊。
除了中日創新葯在bd層面的合作,在臨床上其實也有密切往來,最關鍵的一點就是在早期臨床數據互認方面的嘗試。
圖5.近年將中日納入各藥廠mrct的數量情況(圖源:中國葯促會)
過去幾年,中日一直在早期臨床數據相互接受上有激烈討論,並且當前已經有一些實質進展,比如日本,目前就已經免除早期階段需日本本土人群參與的硬性要求;中國也是如此,近些年,不斷在mrct上進行改革,鼓勵早期臨床試驗全球同步開展,並接受境外試驗數據和審批流程簡化。據cde《2023年中國新葯註冊臨床試驗進展年度報告》,mrct在中國開展已達290項,這其中包含了大量日本葯企。
對此,某資深人士談道,「中國與日本在大多數項目上,對ich e5內在和外在種族因素的考慮都十分接近。同時,ich e17還包含『集中區域』的概念,即在試驗計劃階段彙集一些國家和地區,這裡的受試者被認為與研究中疾病和/或藥物在內在和/或外在因素方面有足夠的相似性。中日同為東亞人種,在基因、疾病譜等方面差異不大,再加上患者群體高度集中,這都為中日臨床數據互認提供了有利支撐。」
於是,一個答案當前已經愈發清晰,即在國產創新葯出海如火如荼,甚至是逐漸內卷化的大前提下,一直被迴避的日本或許是一個不錯的增長點和突破口。而那些率先布局並登陸的國產創新葯,或許會搶得第一波紅利,在當前艱難的市場環境中手握更多未來的籌碼。
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