停葯不停效！吳一龍&楊學寧團隊：肺癌患者停葯20個月未複發！

2024年06月27日08:10:15 健康 8265

對於需要接受長期治療的患者，若病情達到臨床完全緩解或病情長期穩定，能不能不用藥？這是臨床醫生和患者都非常關注的問題。

既往在酪氨酸激酶抑製劑（tki）治療慢性髓性白血病的研究中，有研究人員發現適當終止治療可以減輕藥物相關毒性，改善患者生活質量，延緩耐葯的發生，這種策略臨床稱為「藥物假期」。但後續有隨機對照研究指出，實體瘤治療採用藥物假期策略，雖然不影響患者總生存期，但停用tki可能導致疾病快速進展。導致研究結果差異的原因之一在於缺少可靠的指標，來評估患者從藥物假期中的獲益和風險。

近日，廣東省人民醫院、廣東省肺癌研究所吳一龍教授和楊學寧教授團隊在jama oncology發表重要研究成果，通過創新性ctdna結果為依據而開展的適應性降階治療策略，至少75%驅動基因突變患者可以從藥物假期治療策略中獲益，且23.3%的患者中位時間為19.2個月的隨訪期間未複發，平均推遲耐葯9個月。

截圖來源：jama oncology

這是一項前瞻性非隨機試驗。研究納入egfr、alk或ros1基因突變的不可手術Ⅲa、Ⅲb或Ⅳ期成人肺癌患者60例。所有患者均經過tki靶向治療和局部治療（lct），若治療後影像學檢查未發現病灶，達到完全緩解，ctdna或癌胚抗原（cea）均為陰性，則停止治療。中斷治療期間，患者每6周接受一次檢查，每3個月進行一次隨訪，若期間發現患者病情進展，或ctdna/cea結果為陽性，則重新開始治療3個月，然後再做檢查，如果達到上述停葯標準，則再次停止治療。

停止治療9個月，中位無進展生存期達到18.4個月

中位隨訪時間為19.2個月。主要治療終點為無進展生存期（pfs），研究結果顯示，研究結束時，共有47%（27/60）的患者發生疾病進展，中位pfs為18.4個月，12個月和24個月pfs率分別為67.7%和40.2%。中位停止治療時間為9.1個月，無一例患者在停止治療期間死亡。更具體的說，患者會存在三種情況：

情況1[a組，23.3%（14/60）]：長期無指標陽性，持續停止治療。中位pfs未達到，中位停止治療時間為20.3個月；
情況2[（b組，51.7%（31/60）]：ctdna/cea結果為陽性，需要重新開始治療。中位pfs為20.2個月，中位停止治療2次，中位停止治療時間為8.8個月；
情況3[（c組，25%（15/60）]：疾病進展，ctdna/cea結果為陽性或陰性，需要重新開始治療。中位pfs為5.5個月。

▲所有患者和不同組患者pfs（圖片來源：參考文獻[1]）

中位下一線治療時間（ttnt）長達29.3個月

研究人員使用ttnt來評價tki的實際治療時間，可簡單理解為患者當前使用靶向葯的持續時間。結果發現，從首次停止治療開始的中位ttnt為29.3個月，即12例患者在29.3個月後才會因為耐葯而接受下一線治療。分別有92.2%和74.1%的患者在1年後和2年後才會進入下一線治療。中位總生存期（os）尚不成熟。

此外，研究人員還觀察了停止治療後再次接受tki治療的客觀緩解率。如前所述，共有27例發生疾病進展的患者，研究人員對其中24例在停止治療期間首次出現疾病進展的患者，在重新接受tki治療後評估了客觀緩解率（orr），發現12例患者達到完全緩解（cr）、11例患者達到部分緩解（pr）、1例患者病情穩定。

安全性方面，常見的1~2級不良反應為皮疹、甲溝炎和心律失常。未發生3級及以上不良事件。

小結

文章表示，在針對驅動基因突變的nsclc患者治療方面，這是研究人員所知的「首個」證實可通過ctdna來指導降階tki策略的研究，該策略對於局部治療後晚期nsclc患者實現完全緩解是可行的。

參考資料

[1] dong s, wang z, zhang j, et al. circulating tumor dna-guided de-escalation targeted therapy for advanced non−small cell lung cancer: a nonrandomized clinical trial. jama oncol. published online june 13, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.1779

來源 | 醫學新視點