2022年11月01日02:58:08 熱門 1662

什麼是合成生物？建物致知，建物致用

合成生物學廣義上是指通過構建生物功能元件、裝置和系統，對細胞或生命體進行遺傳學設計、改造，使其擁有滿足人類需求的生物功能，甚至創造新的生物系統。「建物致知、建物致用」是合成生物學的兩大願景，也就是通過建造生物體系而了解生命、通過創造生物體系來服務人類。廣義上的合成生物學研究可以劃分為三個層面：一是利用已知功能的天然生物模塊構建新型的代謝調控網路使其擁有特定的新功能；二是基因組 DNA 的從頭合成以及生命體的重新構建；三是完整的生物系統以及全新的人造生命體的創建。

合成生物學系多學科融合，展現出重大顛覆性。合成生物學是生物學、工程學、物理學、化學、計算機等學科交叉融合的產物，有望形成顛覆性生物技術創新，為破解人類社會面臨的資源與環境不足的重大挑戰提供全新的解決方案。合成生物學的顛覆性表現在：一方面打破了非生命化學物質和生命物質之間的界限，「自下而上」地逐級構築生命活動；另一方面革新了當前生命科學的研究模式，從讀取自然生命信息發展到改寫人工生命信息，重塑碳基物質文明。

產業應用中的合成生物學多為狹義概念，即利用可再生的生物質資源為原料生產各種產品。具體而言，合成生物學通過構建高效的細胞工廠，利用澱粉、葡萄糖、纖維素等可再生碳資源甚至 CO2為原料生產氨基酸、有機酸、抗生素、維生素、微生物多糖、可再生化學品、精細與醫療化學品等。我們所更加關注的合成生物學產業應用以微生物細胞工廠為核心，建立「原料輸入—菌株培育—發酵控制—提取純化—產品輸出」的工藝路線，從而實現利用生物技術生產化學品的技術變革，並持續推進生物製造技術工藝的升級和迭代。

微生物細胞工廠是合成生物學產業應用的核心環節，經歷了不同的歷史階段。20 世紀 90 年代之前，主要通過非理性誘變及篩選技術獲得目標產物高產菌株，「以時間（人力）換水平」。20 世紀 90 年代以來，代謝工程學科逐步創立，利用重組 DNA 技術對生物體中已知的代謝途徑進行有目的的設計，構建具有特定功能的細胞工廠。但由於微生物代謝網絡結構及其調控機制的複雜性，仍然需要耗費大量的時間和精力。當下，全基因組規模定制工程化細胞工廠實現創造性發展，通過將高通量技術在全基因組範圍基因型空間的挖掘與改造相結合，有望獲得生產效率更為高效、生產性能更加優越的下一代微生物細胞工廠。

基於微生物細胞工廠的高效構建，眾多生物基產品已成功實現產業化。理論上，所有的有機化學品理論上都可以通過合成生物製造來生產。目前，包括生物基丁二酸、長鏈二元酸、乙醇、1,4-丁二醇、異丁醇、1,3-丙二醇、異丁烯、L-丙氨酸、戊二胺、青蒿素等在內的眾多合成生物化學品已經成功實現產業化。隨著合成生物學的進一步發展，以及與人工智能、大數據等新技術的融合加深，未來更多的生物基產品有望通過合成生物法生產，從而促進生物經濟形成，更好地服務於人類社會的可持續發展。

生物合成集低成本、高質量、高收率、環境友好度等優勢於一身

合成生物學相較於化學工程優勢顯著。與化學工程相比，合成生物學以可再生生物資源替代不可再生化石資源，以綠色清潔的生物製造工藝替代高能耗高污染的石化、煤化工藝，從而可以擺脫對石油、煤等不可再生資源的依賴，解決化學工程過程中的高耗能和高污染問題，生產過程更為安全、綠色、環保，並大幅度降低生產成本，對於促進國民經濟的可持續發展至關重要。下面以生物法丙氨酸、1,3-丙二醇、長鏈二元酸、聚乳酸為例做具體說明。

示例一：生物法丙氨酸。丙氨酸是構成蛋白質的基本單位，是組成人體蛋白質的 21 種氨基酸之一，廣泛應用在日化、醫藥及保健品、食品添加劑和飼料等眾多領域。國內丙氨酸生產企業主要包括煙台恆源、豐原生化、華恒生物等，國外丙氨酸生產企業主要為武藏野。其中，煙台恆源通過酶法生產L-丙氨酸，豐原生化採用微生物發酵法生產 L-丙氨酸，華恒生物擁有發酵法和酶法兩種生產路線，而武藏野通過化學合成法生產 DL-丙氨酸。

酶法和生物發酵法生產丙氨酸發展成為主流工業生產技術。在丙氨酸生產工藝的技術演變中，天然提取法和化學合成法存在成本過高、合成路線較長和環保壓力大等問題，目前，工業生產丙氨酸產品的前沿工藝主要為酶法和生物發酵法。酶法由石油化工產品作起始原料，藉助酶的催化作用通過生物轉化反應獲得所需 L-氨基酸。生物發酵法生產氨基酸是利用微生物具有能夠合成其自身所需各種氨基酸的能力，通過對菌株的誘變等處理達到過量合成 L-丙氨酸的目的。

生物發酵法在產品成本與質量、工藝路線、環境友好度等方面優勢顯著。從原料端來看，生物發酵法製備丙氨酸以可再生葡萄糖等生物質為原料，相較於化學合成法與酶法降低了對不可再生石化資源的依賴，實現生物質資源對化石資源的替代。從工藝端來看，生物發酵法避免了化學合成法的高溫高壓條件，反應條件溫和且轉化率高，產品質量高，發酵周期短，展現出綠色環保優勢。尤其是厭氧發酵法，反應無需通入空氣，減少發酵過程的污染風險，且無二氧化碳排放，相較於酶法生產 1 摩爾丙氨酸產品降低 1 摩爾二氧化碳排放量。

參看華恒生物以酶法和生物發酵法生產 L-丙氨酸的成本，根據其招股書披露，華恒生物近年生物發酵法生產 L-丙氨酸的平均單位成本約 8635 元/噸，而酶法生產 L-丙氨酸的平均單位成本為 17,427 元/噸，發酵法生產成本僅為酶法的一半。華恒生物發酵法 L-丙氨酸的近年平均毛利率約 46%，也遠高於酶法的 25%，展現出極大的成本優勢。另外，華恆生物發酵法生產 L-丙氨酸的轉化率在 95%以上，而酶法通常低於 67%，是合成生物學在化學品生產領域發揮經濟效益的典型實例。

示例二：生物法 1,3-丙二醇。1,3-丙二醇是一種重要的化工原料，最主要的用途是作為聚合物單體合成性能優異的高分子材料 PTT 等，也可作為有機溶劑應用於油墨、印染、塗料、潤滑劑、抗凍劑等行業，還可用作藥物合成中間體。全球 1,3-丙二醇的主要生產企業包括 Shell、Degussa、DuPont 等，其中 Shell 和 Degussa 分別採用環氧乙烷法和丙烯醛法的化學合成方法生產 1,3-丙二醇，DuPont 與 Genencor 合作致力於以微生物發酵法生產 1,3-丙二醇。

生物發酵法生產1,3-丙二醇近年興起。DuPont 公司採用 Genencor 的 Design-PathTM 技術，成功地將來自三種不同微生物的 DNA 組合到一個菌株上，從而一步將葡萄糖轉化為 1,3-丙二醇。而丙烯醛法通過丙烯醛水合生成 3-羥基丙醛，然後液相加氫生成目的產物 1,3-丙二醇；環氧乙烷法通過環氧乙烷經氫甲醯化首先生成 3-羥基丙醛，進一步加氫反應得到 1,3-丙二醇。

生物法1,3-丙二醇競爭優勢顯著。化學合成法因其投資高、副產物多、選擇性差、操作條件苛刻、化學原料不可再生且為易燃易爆劇毒的危險品等缺點，很難形成持續性的大規模工業生產。生物轉化法具有工藝選擇性高、操作條件溫和、原料可再生等優點。根據 1,3-丙二醇不同工藝生產成本的估算，生物發酵法生產成本約 1222 美元/噸，較丙烯醛法降低約 38%，相較於環氧乙烷法降低約 30%，優勢顯著。總的來看，生物發酵法已漸漸成為生產 1,3-丙二醇的重要方法，在生產成本、安全性、環境友好度等方面具有競爭優勢。

示例三：生物基長鏈二元酸。長鏈二元酸（DCA）作為一種精細化學品，廣泛應用於高性能長鏈聚醯胺、高檔潤滑油、高檔熱熔膠、粉末塗料、高等香料、耐寒增塑劑、農藥和醫藥等諸多下游應用市場。長鏈二元酸的製備工藝分為植物油裂解法、化學合成法和生物發酵法三種，目前國內市場上基本採用生物發酵法，在產產能約 9.7 萬噸/年；國際市場上仍存傳統化學合成法約 2 萬噸/年在產產能；而植物油裂解法受限於產品產量，不適用於大規模工業化生產。

生物發酵法生產工藝佔據主導。生物發酵法製備長鏈二元酸是以長鏈烷烴、玉米漿、葡萄糖等原料，通過工程菌胞內酶對長鏈烷烴氧化的特異性和專一性，將其催化合成為相同鏈長的長鏈二元酸；之後對發酵液進行多級過濾、結晶、乾燥等操作，進一步提取產品。而化學合成法從某一種低碳鏈的二元酸開始，通過脂化、還原、溴化、氰化和腈的水解等一系列化學反應步驟，最終合成得到多 2 個或 3 個碳原子的二元酸。

生物基長鏈二元酸具有產品種類更豐富、成本更低及更環保等優勢。化學合成法生產長鏈二元酸合成條件苛刻（>200℃、10MPa），合成步驟複雜，環境污染嚴重，且產品收率低、成本高，迄今只有十二碳二元酸(DC12)通過化學合成法工業化生產。而生物發酵法原料來源廣，反應條件溫和，沒有環境污染，成本低、收率高，可以大規模工業化生產，展現出無可比擬的優越性。目前，生物法製備長鏈二元酸在我國已經取代了傳統的化學合成法，逐漸從實驗室研究發展到工業化生產。

示例四：生物基聚乳酸。生物塑料是新生代塑料，是相對於石油基、不可降解的傳統塑料而言的，指生物基的、生物可降解的以及二者兼具的塑料。其中，生物基生物可降解塑料一方面原料來源於可再生生物質資源，另一方面使用後可在自然環境條件下能降解成對環境無害的物質，在塑料污染治理趨緊的當下受到廣泛關注。聚乳酸（PLA）是目前是全球範圍內產業化最成熟、產量最大、應用最廣泛的生物基生物可降解塑料，預計未來產能將大幅度提升，能緩解目前供不應求的局面。

生物基聚乳酸由生物法乳酸聚合而成。聚乳酸的生產工藝分為以乳酸單體直接脫水縮聚的一步法，以及先將乳酸脫水生成丙交酯、再開環聚合製得聚乳酸的兩步法，目前世界上生產高品質大分子量聚乳酸均採用兩步法。其中，乳酸多由微生物發酵法生產得到，采用玉米、小麥、甜菜、番薯等澱粉質原料得到葡萄糖，進一步在乳酸菌的作用下發酵生產乳酸。因其工藝相對簡單、原料充足、產品性能良好，生物發酵法成為世界上大部分乳酸製造企業的生產方法。

生物基聚乳酸塑料相較於石油基傳統塑料能耗、水耗、碳排放優勢顯著。生物基聚乳酸塑料憑藉原料的可再生性、生產使用過程中的低碳排放，以及廢棄後的可生物降解性等優勢，已在許多領域開始替代傳統石油基塑料。以玉米為原料的聚乳酸塑料能耗、水耗及碳排放量都遠低於 PE、PP、PVC、PS、ABS 等石油基傳統塑料。隨著世界範圍內垃圾分類和「限塑令」的強制性逐步升級，生物基聚乳酸塑料替代傳統塑料的進程正在加速，預計在未來具有廣闊的發展前景。

碳中和趨勢下合成生物企業成本優勢有望進一步放大

溫室氣體排放總量中佔主導地位的是化石能源二氧化碳的排放。化石能源包括煤、石油、天然氣等天然資源，是目前的主要能源來源之一，2020 年約佔全球一次能源需求的 83%。然而，全球溫室氣體排放中有三分之二以上來自化石燃料二氧化碳的排放，因此，降低化石燃料在能源消費結構中的比例，推動化石能源向新能源加快轉型，成為實現碳中和目標的必要途徑之一。

生物質替代化石資源生產人類必須的燃料和材料，可顯著降低二氧化碳排放。利用淀粉、葡萄糖、纖維素等可再生生物資源生產得到生物基材料，大大降低了工業過程的能耗、物耗，從而減少二氧化碳排放，彰顯出優秀的減排能力。據 Kefeng Huang 等於 2021 年在《Greenhouse Gas Emission Mitigation Potential of Chemicals Produced from Biomass》論文統計，除低轉化率（25%）的生物甲醇外，所有生物基材料的單位溫室氣體排放量都低於石化材料。在保守的假設（即 25%的轉化率和高分離能耗）下，生物基材料溫室氣體減排量最高為 88%；在樂觀的假設（即 75%的轉換率和低分離能耗）下，減排量最高可達 94%。當前，美國生物基材料替代石化材料的空間約 0.92 億噸/年，若實現完全替代則溫室氣體總減排量高達 2.9 億噸/年。

第三代生物合成直接利用 CO2生產燃料與化學品。合成生物技術歷經三代革新，第一代主要以植物油、廢棄食用油等為原料來合成生物燃料；第二代原料發展為非糧食類生物質，包括穀物秸稈、甘蔗渣等；第三代以大氣中的 CO2為原料進行微生物利用，生產燃料與化學品。目前，第三代生物合成已經取得了初步進展，已誕生成功應用並在商業化模式下進行運轉的實例，例如 LanzaTech 公司與寶鋼集團合作建立的利用鋼廠廢氣 CO、CO2 等氣體進行生物乙醇的生產。未來，隨著 CO2 固定以及光能、電能能量捕獲技術的發展，第三代生物合成有望成為二氧化碳減排的主要途徑之一。

隨著碳交易體系的推行，合成生物企業有望進一步擴大成本優勢。碳排放權交易（碳交易）是把碳排放權作為商品在市場上流通，利用市場機制控制溫室氣體排放。政府根據企業的減排承諾，向企業分配碳排放配額。當企業的碳排放量大於其所持有的碳排放權配額時，需從市場上購買碳配額；反之，如果企業持有的碳排放權配額有所盈餘，則可以在市場上出售以獲取經濟利益。未來隨著碳交易體系滲透領域的擴張，低排放量的合成生物企業未超出自身碳配額時，可以通過將售盈餘配額出售給高碳排放的化工企業獲取一定利益，間接導致生產成本的降低，從而助力合成生物企業在碳中和背景下的快速發展。

合成生物浪潮已至，迎來歷史性發展機遇

2000 年，美國科學家成功構建基因撥動開關，標誌著合成生物學領域的興起。自此，合成生物學歷經數十年快速發展，成為繼 DNA 雙螺旋結構發現和基因組測序後的「第三次生物科學革命」。

總的來看，合成生物學的發展大體經歷了四個階段：第一階段（2005 年以前）以基因線路在代謝工程領域的應用為代表，這一時期的典型成果是青蒿素前體在大腸桿菌中的合成；第二階段（2005~2011 年）工程化理念日漸深入，賦能技術平台得到重視，工程方法和工具不斷積澱；第三階段（2011~2015 年）基因組編輯的效率大幅提升，合成生物學技術開發和應用領域不斷拓展；第四階段（2015 年以後）合成生物學的「設計構建測試」循環擴展至「設計構建測試學習」，生物技術與信息技術融合發展的特點愈加明顯。當下，我們認為合成生物學正面臨歷史性發展機遇，有望創造出巨大的社會和經濟價值。

機遇一：基礎科學研究逐步發展成熟，為合成生物的產業應用提供了前提條件。近年來，合成生物學基礎科學研究高速發展，重大突破不斷湧現。例如，2013 年 CRISPR 基因編輯技術、2014 年拓展遺傳密碼子、2015 年工程酵母菌合成阿片類藥物、2016 年新「蛋白設計」、2018 年人工合成酵母基因組、2021 年 CRISPR 首次成功治癒兩種遺傳性血液病等一系列顛覆性成果紛紛入選 Science 期刊年度十大科學突破。當前，合成生物學的研究已從單細胞向多細胞複雜生命體系的活動機理，人工基因線路、底盤生物定量、可控設計構建，以及人工細胞設計調控層次化、功能多樣化的方向發展。

從論文發表總量來看，合成生物學在科學界的重視程度達到前所未有的高度，科研成果持續積累。根據 WebofScience 檢索結果發現，近年來合成生物學的相關文章逐年增加， 2020 年發表量超過 1.1 萬篇，表明其自興起逐漸引起科學界的廣泛關注。截至 2020 年年底），在合成生物學研究領域，美國研究者發表的文章數量佔比 34%；中國研究者佔比 13%，位居全球第二，在合成生物學發展中扮演著重要角色。總的來說，基礎科學研究的發展不僅將人類對生命的認識和改造能力提升到一個全新的層次，還極大地催生了生物合成學的產業應用。

機遇二：基因組「讀-改-寫」技術迭代進步，推動合成生物學快速發展。基因組的「讀 -改-寫」技術是合成生物學研究的基石，基因組序列的讀取是後續修改和再造的基礎；基因組序列的編輯是注釋序列功能的有效手段，可為基因組的從頭設計提供理論支撐；基因組的合成再造可對野生型序列進行全局設計，是對基因組相關功能和調控機制的再驗證和再利用。基因組的「讀-改-寫」技術的進步一直在不斷拓展合成生物學應用的深度和廣度，成為推動合成生物學快速發展的重要動力。

以基因測序為例，從最初的 Sanger 測序發展到二代測序以及三代測序，人類讀取基因組序列的速度得到了飛躍式的提升，同時也極大地降低了測序成本，引領著複雜基因組、大型基因組從草圖走向完成圖時代。2003 年，人類基因組計劃以近 30 億美元的成本完成了人類全基因組的完整測序，而當前僅需花費不到 1000 美元。未來十年甚至更短時間內，基因測序成本有望降到 100 美元以下，且速度將進一步加快。

機遇三：全球各國加快部署戰略規劃及政策支持，驅使合成生物研究及應用不斷深入。石化材料的生物製造技術是傳統化工產業升級變革的主要方向，合成生物學成為世界各國必爭的科技戰略高地，被紛紛納入主要經濟體的重點戰略發展領域。例如，美國政府通過美國國家科學基金會（NSF）、國立衛生研究院（NIH）、農業部（USDA）、國防部（DOD）等聯邦機構積極支持合成生物學的基礎研究和技術研發。中國合成生物學發展舉措是全方位的，包括政府管理機構與科技界的大量互動，持續規劃部署相關產業的發展。（報告來源：未來智庫）

合成生物學蓬勃發展，應用領域迅猛擴展

作為戰略性新興產業技術之一，合成生物學已展現出巨大的應用潛力。合成生物學不僅使人類對於生命本質的認知從「格物致知」上升至「建物致知」，同時也為醫療健康、農業、化工、食品和消費品等領域的重大問題解決提供了新途徑，展現出前沿性、顛覆現有工業生產流程、有應用市場及能創造新的經濟增長點等鮮明特徵。例如，將細胞感測器用於臨床醫學、環境和食品監測；通過細菌、細胞來治療疾病和幫助作物增產；利用微生物細胞工廠生產化學品、材料、燃料、植物天然成分和替代蛋白等。

合成生物學為醫療健康領域的發展注入了強大動力。醫藥健康是合成生物學影響最大的下游領域，據麥肯錫預測，未來在全球範圍內醫藥健康領域受到的直接經濟影響約佔合成生物學總影響的 35%。合成生物學在醫療健康領域的應用廣泛，包括細胞免疫療法、 RNA 藥物、微生態療法、基因編輯相關應用、體外檢測、醫療耗材、藥物成分生產和製藥用酶等諸多方向。如利用 mRNA 技術快速人工合成疫苗，利用基因編輯技術治療遺傳疾病，設計細胞行為和表型精確調控的免疫細胞治療腫瘤，開發快速、靈敏的診斷試劑，改造微生物和合成人工噬菌體來治療疾病，改造微生物生產醫療耗材和藥物成分等。隨著合成生物學技術的創新及充分應用，有望進一步助力人們對腫瘤、瘧疾、菌株感染等疾病的預防、診斷以及治療。

化工領域中合成生物學發展迅速，生物路線逐步實現對傳統化學路線的替代。合成生物學在化工領域的應用主要包含材料和化學品、化工用酶、生物燃料等方向。例如，利用改造後的酵母或其他微生物生產化學品、材料和油類，通過定向進化結合高通量篩選尋找在高溫高酸等特殊場景擁有高活性的酶等。根據張媛媛、曾艷、王欽宏於 2021 年在《合成生物製造進展》論文預測，未來十年，預計石油化工、煤化工產品的 35%可被合成生物產品替代，從而緩解化石能源短缺等問題，對化工、材料、能源等領域產生廣泛影響。

合成生物學有望推動農業持續增產，可能成為未來農業發展的方向。合成生物學在農業領域的應用主要涉及作物增產、蟲害防治、動物飼料及作物改良等方向。如利用微生物固氮來幫助作物增產；利用無細胞系統生產 RNA 藥物和天然產物衍生化合物來保護作物；通過基因改造控制蟲害；通過生物發酵生產蛋白質為牲畜提供蛋白飼料；利用基因編輯技術改良作物等。我們認為未來農業將因合成生物學的技術發生顛覆性的變化，合成生物學的發展勢必影響未來農業的走向，展現出廣闊的發展空間。

合成生物學推動食品領域的持續創新，為食品行業的發展提供新的思路和活力。合成生物學在食品領域的應用包含肉類和乳製品、飲品、食品安全、調味劑和添加劑等多個方向。如利用微生物生產蛋白來提升人造肉的口感和營養，通過微生物來生產香料、甜味蛋白和甜味劑，通過設計和改造酶來中和毒素等。隨著社會經濟的發展和生活水平的提高，人們對食品安全、營養和風味等愈加重視，合成生物學有望在食品領域發揮更大的作用。

合成生物學在消費品領域應用廣泛，涉及寵物食品、皮革、護膚品等方向。如利用微生物發酵生產動物蛋白食品來滿足寵物營養和健康需求，利用菌絲體或微生物發酵生產皮革，通過改造微生物來生產香料、保濕劑和活性成分等用於護膚品。未來隨著消費者對天然和更加安全原料的增長需求，消費品行業正逐漸轉向生物成分來源，合成生物學有望引領消費品領域的可持續創新浪潮。

新興技術創巨量市場，吸引全球資本湧入

在合成生物學應用逐漸成熟的支撐下，合成生物學市場已具備成熟規模。根據華經產業研究院數據，2020 年全球合成生物學市場規模達 68 億美元，同比增長 28.3%。隨著核心技術不斷更迭，行業規模有望進一步迅速擴張，CB Insights 預計 2020-2025 年，全球合成生物市場規模將保持 22.5%的高年均複合增速，至 2025 年突破 200 億美元。從區域分布來看，全球合成生物學市場由北美洲主導，占 2019 年全球總市場規模的 58.5%；亞太區是全球第三大市場，占 2019 年全球總市場份額的 15.1%，可發展空間廣闊。

從全球生物學行業細分市場來看，醫療健康領域主導了合成生物學的市場應用。根據 CBInsights 數據，2019 年合成生物學在醫療健康領域的市場規模佔據了總市場規模的 39.5%。另外，化工、食品、農業、消費品等領域也是合成生物學的重要下游市場，相關細分市場空間正保持高速增長。其中，工業化學品領域是合成生物學的第三大下游市場，2019 年市場規模達到 11 億美元，占合成生物總市場規模的 20.8%，CBInsights 還預計將在 2019-2024 年以 27.5%的年複合速率持續增長，孕育著重要的市場機遇。

隨著合成生物學市場規模的不斷擴大，資本的目光加速向合成生物學聚集。根據 SynbioBeta 的數據，近十年合成生物學領域的融資大幅增加，從 2011 年的 4 億美元增長至 2020 年的 78 億美元，年複合增長率達 37%；僅 2021 年上半年，合成生物學領域的融資就超過 2020 年的總額，達到 89 億美元。同時，合成生物領域企業平均融資額呈現逐年升高的趨勢，表明企業的體量不斷提升、規模不斷擴大。從資本市場表現來看，隨著市場滲透率的加快，合成生物行業有望迎來爆發期。