*僅供醫學專業人士閱讀參考

探析幾類特殊的重度AD患者的治療。
特應性皮炎(AD)是一種常見的慢性、複發性、炎症性皮膚病。患者往往有劇烈瘙癢,嚴重影響生活質量。根據患者的病情嚴重程度,選擇不同藥物的階梯治療模式已被大家所認可。輕度患者大多有較好的療效,而部分中重度患者的治療效果不理想。近年來出現的生物製劑和小分子藥物給AD患者治療提供了更好、更多的選擇。然而,部分特殊的重度AD患者的治療仍有較大的挑戰性,如在嬰幼兒、老年、妊娠等特殊年齡或者生理狀態,以及腫瘤和感染等病理情況下,重度AD的治療方法的選擇需要醫患雙方溝通並慎重選擇。
1 嬰幼兒
嬰幼兒AD患病率高,大部分病情較輕。多用保濕霜和外用糖皮質激素(TCS)可以取得很好的治療效果。由於患兒家屬懼怕激素副作用等原因,患兒未得到積極有效的治療,可能使得病情加重,出現中度甚至重度AD。目前國內的TCS製劑大部分說明書都沒有明確嬰幼兒是否適合使用。在國內,外用鈣調磷酸酶抑製劑(TCI)和克立硼羅軟膏的說明書均明確可以用於2歲及以上兒童AD的治療[1-3]。在有些國家,吡美莫司乳膏或克立硼羅軟膏被批准用於3月齡及以上嬰幼兒輕中度AD的治療[4,5]。有專家認為,早期正確使用非激素抗炎葯可以減少患兒重度AD的發生。對於傳統治療無效的中重度AD,度普利尤單抗是一個比較好的選擇。
2 老年人
在國外一項納入約2萬AD患者的調查中,發現年齡大於65歲的比例為近10%[6]。老年人由於可能存在多種慢性疾病、潛在的感染或腫瘤的風險較高以及可能已應用多種藥物等原因,傳統的治療重度AD的藥物(如系統用糖皮質激素、環孢素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等)應用有一定的限制。近年來的新葯JAK抑製劑對重度AD療效較好,由於上市時間不長,長期的安全性還有待於證實,醫患對於其黑框警告都有一定的顧慮。紫外線光療療效較好且副作用較小,但因為需要經常前往醫院治療。對於老年人,尤其是行動不便的老年人來說,這不是一個優先選擇的治療方法。在真實世界研究中,生物製劑度普利尤單抗用於重度老年AD的治療較為安全,長達52周的研究也證實其療效(圖1)與安全性,老年AD患者使用度普利尤單抗的療效(以EASI評分為標準)與年輕人相似[7]。

圖1:治療52周期間,EASI、DLQI、S-NRS、P-NRS評分變化情況
***:p < 0.0001;ns:無統計學意義
3 孕婦
AD是妊娠期最常見皮膚病之一,大約佔全部皮膚疾病的50%,常在孕期3-9月時加重[8]。妊娠期更容易罹患AD的主要原因為Th2漂移、心理和生理的壓力增大以及不願意用藥治療等。妊娠期AD可明顯影響母親的生活質量、使其產生焦慮等情緒改變。母親患有AD,後代出現新生兒敗血症、金葡菌感染、皰疹性濕疹、AD的風險升高。妊娠期AD經充分的保濕治療無效,可予以加用TCS或者TCI,病情嚴重也可以採用紫外線光療。上述傳統治療無效,則考慮系統治療,如環孢素、系統用糖皮質激素。如果妊娠前已用硫唑嘌呤,可以繼續使用但劑量減半(圖2)[8]。近年來,多個病例報道妊娠期重度AD應用度普利尤單抗治療,療效良好,未發現對胎兒的副作用。世界衛生組織的個例安全性報告資料庫(VigiBase),收錄了全球範圍內的37848例度普利尤單抗相關的藥物不良反應報告,僅有36例發生於妊娠期、產褥期和圍產期,研究發現藥物不良反應與度普利尤單抗沒有相關性,研究結論認為妊娠期應用度普利尤單抗似乎是較為安全的[9]。

圖2:妊娠期AD的治療決策路徑
4 合併腫瘤患者
傳統的重度AD治療藥物(如環孢素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等)均為免疫抑製劑,對多種免疫細胞有抑制作用,理論上有一定的誘發腫瘤發病或加重腫瘤病情的風險。度普利尤單抗治療AD的主要機製為抑制IL-4和IL-13的信號轉導,從而抑制在AD發病中發揮重要作用的2型炎症反應,與抗腫瘤免疫通路無關,因此對於機體的腫瘤免疫反應可能沒有影響。有文獻報道度普利尤單抗用於合併腫瘤的重度AD患者的治療[10-12]。然而對於誤診為AD的皮膚淋巴瘤,有文獻報道度普利尤單抗的使用可能會加速皮膚淋巴瘤的進展,甚至出現死亡[13]。因此對於老年性AD,尤其是表現不典型者,應排除皮膚淋巴瘤,再考慮開始應用度普利尤單抗治療[13]。
5 合併感染患者
報道合併病毒性肝炎的重度AD患者治療的相關文獻很少,有文獻報道了低劑量的環孢素用於合併丙肝或者乙肝的AD患者的治療,也有數例合併乙肝的重度AD患者應用度普利尤單抗治療,上述治療均對AD有較好的療效且沒有影響病毒性肝炎病情[14-16]。對於合併HIV或者COVID-19的重度AD,用傳統免疫抑製劑治療的文獻很少,而有較多臨床病例報道用度普利尤單抗治療。有研究採用度普利尤單抗治療合併HIV的重度AD並隨訪27月,皮疹持續消退,生活質量提高,血清IgE水平下降至正常,HIV感染病情穩定[17]。在一項納入442例合併COVID-19的AD患者的研究中,用度普利尤單抗治療的患者的住院風險,比其他外用藥治療的患者更低,也比系統用糖皮質激素與環孢素治療的患者低(無統計學意義)(圖3)[18]。

圖3:與接受度普利尤單抗治療的AD患者相比,接受外用藥或單一傳統系統治療的AD患者因COVID-19的住院風險
6 其他
Cataldo Patruno等在一項52周的回顧性研究中比較了度普利尤單抗治療合併癌症、重度腎衰竭、病毒性肝炎、神經系統疾病、HIV感染和移植的AD患者與普通AD患者的療效和安全性,發現其接受度普利尤單抗治療的療效和安全性,與普通AD患者沒有明顯區別[19]。一篇綜述表明,伴有病毒性或非病毒性肝炎、腎衰、惡性腫瘤和HIV感染合併症以及老年AD患者的眾多系統治療中,度普利尤單抗均為一線治療[20]。
總之,重度AD尤其是合併特殊情況的AD的治療是比較困難的。從目前的研究看,無論是在兒童、老年、妊娠等特殊年齡或者生理狀態,還是腫瘤和感染等病理情況下,度普利尤單抗都是一種具有較高療效且較少副作用的治療方法,為我們在複雜情況下的AD治療提供了一個很好的治療手段。
專家簡介

劉蘇俊 教授
杭州市第三人民醫院副主任醫師、醫學博士
中國康復醫學會皮膚病康復專業委員會兒童皮膚病學組委員
浙江省醫學會皮膚病學分會兒童學組委員
浙江省醫學會變態反應分會皮膚病學組委員
浙江省醫學會科研管理學分會臨床學組委員
參考文獻:
[1]吡美莫司乳膏說明書. 修改日期:2017年01月16日.
[2]他克莫司軟膏說明書. 核准日期:2019年12月30日.
[3]克立硼羅軟膏說明書. 修改日期:2021年09月18日.
[4]Zhao Z, et al. Dermatol Ther (Heidelb). 2022; 12(4): 933-947.
[5]Crisaborole. prescribing information. FDA. Revised: 03/2020
[6]Salava A, et al. Acta Derm Venereol. 2022; 102: adv00738.
[7]Patruno C, et al. Am J Clin Dermatol. 2021; 22(4): 581-586.
[8]Vestergaard C, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019; 33(9): 1644-1659.
[9]Khamisy-Farah R, et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021; 25(17): 5448-5451.
[10]Siliquini N, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021; 35(10): e651-e652.
[11]Qiu Y, et al. Acta Derm Venereol. 2022; 102: adv00625.
[12]Fowler E, et al. Acta Derm Venereol. 2019; 99(10): 899-900.
[13]Kołkowski K, et al. Int J Mol Sci. 2021; 22(24): 13388.
[14]Campione E, et al. Acta Derm Venereol. 2008; 88(1): 74-5.
[15]Gnarra M, et al. Pediatr Dermatol. 2017; 34(3): 374-376.
[16]Ly K, et al. JAAD Case Rep. 2019; 5(7): 624-626.
[17]Avallone G, et al. Dermatol Online J. 2021; 27(8).
[18]Musters AH, et. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022 Sep 28:10.1111/jdv.18613.
[19]Patruno C, et al. J Dermatolog Treat. 2022: 1-6.
[20]Drucker AM, et al. Dermatitis. 2022; 33(3): 200-206.
[4M編號:MAT-CN-2225600;審批時間:2022年10月]
本編號僅作為賽諾菲對本文章所涉及的公司相關藥物所屬治療領域科學和臨床數據來源真實性的確認,不作為賽諾菲對本文章全部內容準確性、時效性和完整性的確認和保證;本文章僅供醫療衛生專業人士閱讀,所含信息不應代替醫療衛生專業人士提供的醫療建議,也不建議醫療衛生專業人士超出說明書範圍使用所涉及的藥物。
此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學信息,不代表平台立場。