摘要：当黑素细胞受损或减少而产生过多或不足的黑色素时，就会出现色素沉着障碍。在大多数色素沉着障碍中，黑色素的变化是不均匀的、局部的和持久的，例如皮肤色斑。肤色斑块可能是先天的，也可能是随着年龄增长出现的。最近，研究发现了感觉神经元在人体皮肤色素沉着中发挥一定作用。
皮肤不仅是一个人外表的直观体现，更是将人体与外界隔离开来的重要物理屏障，在以“肤白”为美的当下，很多人尤其是女生很在意自己皮肤白不白、好不好。我们知道，人体皮肤颜色由四种生物色素组成，包括黑褐色的黑色素、红色的氧合血红蛋白、紫蓝色的脱氧血红蛋白以及黄色的胡萝卜素。在这其中，黑色素是皮肤变黑、各种色斑、肤色不均的主要原因，当黑素细胞受损或减少而产生过多或不足的黑色素时，就会出现色素沉着障碍。
来自东京大学工业科学研究所的研究人员试图探索皮肤感觉神经细胞在黑色素沉着中的作用，他们发现，感觉神经元通过分泌排斥引导分子B（RGMB），刺激黑色素细胞产生黑色素，进而导致黑色素沉着。该项研究成果以“Human sensory neurons modulate melanocytes through secretion of RGMB”为题，发表在Cell Reports上。
图1 研究成果（图源：[1]）
基于对人体皮肤中神经元和黑素细胞接触的观察，研究人员假设神经元和黑素细胞之间的相互作用可以引起色素沉着或黑素细胞形态的变化。为了验证假设，研究人员建立了黑素细胞与人类诱导多能干细胞（IPSC）衍生的伤害性感觉神经元的共培养模型。比较了有以及没有与神经元共培养的黑素细胞，发现与神经元共培养时，黑素细胞的色素沉着显著增加，这表明感觉神经元可以直接调节黑素细胞的活动。
为了研究感觉神经元刺激黑素细胞的机制，研究人员收集了iPSC衍生的感觉神经元条件下培养基（hSN-CM）并用于培养黑素细胞，发现hSN-CM中培养的黑素细胞显示出增加的细胞存活率和树突长度，表明神经元产生某些因子并将其分泌到能够调节黑素细胞活性的介质中。对神经元分泌的蛋白质进行鉴定，发现排斥性导向分子B（RGMB）是一种可以激活黑素细胞的分泌因子。
图2 神经元分泌的RGMB是黑素细胞激活因子的鉴定（图源：[1]）
接下来，研究人员分析了人体皮肤中RGMB的丰度，以确定RGMB从神经元到黑素细胞的可能贡献。对与外周蛋白阳性皮肤神经元共定位的RGMB染色的人体皮肤切片进行免疫组织化学分析，证实皮肤中RGMB主要来自皮肤神经元。
在进行单基因测序分析后，研究人员发现RGMB不仅调节黑色素的产生，而且还通过黑色素体的产生调节黑色素的运输。表明RGMB是黑素细胞的关键调节剂，除了调节形态发生和黑色素生成外，还具有调节黑素细胞活性和调节囊泡释放的能力。
在这项研究中，研究人员使用人类皮肤和体外培养来探索神经元和黑素细胞之间的关系。他们首先可视化了人类皮肤中神经元与黑素细胞之间的作用，并通过人类感觉神经元与黑素细胞的共培养来重现这种相互作用。最终发现，与神经元共同培养的黑素细胞提高了存活率和色素沉着。
通过蛋白质组学方法，研究人员鉴定了包括排斥导向分子B（RGMB）在内的感觉神经元分泌蛋白，发现RGMB促进了黑素细胞的存活和色素沉着。这一发现强调了感觉神经元在皮肤色素沉着和生理学中的重要性。RGMB不仅可以调节黑素细胞，还可以调节其他皮肤细胞，为开发治疗神经皮肤疾病和皮肤色素沉着障碍的新药铺平了道路。
撰文|木子久
排版|木子久
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参考资料：
[1]Chow SYA, Nakayama K, Osaki T, et al. Human sensory neurons modulate melanocytes through secretion of RGMB. Cell Rep. 2022 Sep 20;40(12):111366. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111366. PMID: 36130522.
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