撰文丨橙子
克罗恩病 (Crohn’s disease，CD)，也叫做炎症性肠病 (inflammatory bowel disease, IBD) ，是一种免疫相关的肠道炎症性疾病，由环境、免疫和细菌等因素在遗传易感个体上的组合所引起，克罗恩病确切的免疫问题尚不明确【1】。全基因组关联研究(Genome-wide association studies，GWASs) 成功发现了超过200个和该疾病风险相关的位点，但是大多数发现的位点不定位在基因或者一些具有调控功能的序列有关，只有一小部分位点定位在编码区域，为克罗恩病的发病机制提供线索。
为了完善以往的GWASs研究结果，并更好地定义克罗恩病的生物靶点，2022年8月29日，来自麻省理工学院，哈佛大学和赫尔辛基大学等多个研究中心的研究人员在Nature Genetics杂志上发表了题为Large-scale sequencing identifies multiple genes and rare variants associated with Crohn’s disease susceptibility的文章，共同分析了分析了来自3万多名克罗恩式病患者和8万名对照组人群的测序数据，发现了10个与普通型CD发病相关的基因，我们发现先天和适应性免疫细胞以及自噬在CD发病机制中的核心作用外，这些新发现的与CD发病相关的基因提示了间充质细胞在肠道炎症的发展和维持中的作用，为开发治疗提供了重要的理论基础。
这篇文章中，为了进一步揭示GWAS位点，作者使用了来自国际炎症性肠病遗传学联盟 (International Inflammatory Bowel Disease Genetics Consortium，IIBDGC) 超过35个中心的克罗恩病病例和对照标本进行了大规模的外显子组测序。主要分析包括35个IBD研究中的18,816例CD病例和来自同一研究的13,412个非IBD对照样本的外显子组测序。这些数据在研究过程中使用了两种不同的外显子组捕获平台：Nextera (Illumina) 和Twist (Twist Biosciences)。对两个外显子组捕获平台的数据进行并行调用和质量控制后，作者使用了对数混合模型和标准的逆方差加权元分析对变量进行分析。研究范围内的显著性阈值为3 × 10−7。结果发现外显子变异与IBD显著相关，其中最显著相关的变异 (P < 10−10) 正是先前已知的CD变异(或与之相关的连锁不平衡变异)，表明了作者的分析流程消除了高度相关的假阳性。
为了识别以往研究未涉及到克罗恩病的新位点和已知位点的独立外显子关联信号，作者分析了45个外显子显著变异和先前报道的IBD GWAS靶点，发现了一些新CD基因在已知的一系列信号通路，包括自噬，炎症反应功能等的贡献，同时还发现许多新的相关基因与间充质细胞 (mesenchymal cell, MCs) 在肠道内稳态中的作用有关 ，这一途径此前未被遗传研究涉及。
炎症粘膜示意图，展示了一系列新发现的间充质相关基因及其作用机制
总的来说，在这篇文章中，作者证明了大规模的外显子组测序可以补充以往的GWASs研究，本研究中发现的新基因进一步证实了先天性免疫细胞和适应性免疫细胞以及自噬在克罗恩发病中的核心作用，并指出了克罗恩病和间充质细胞之间的关联，为新药研发以及克罗恩病的治疗提供了额外的理论基础。另外，作者预计，正在进行的针对溃疡性结肠炎的进一步测序工作将会在明年完成，从而能够对溃疡性结肠炎进行更全面的研究。
参考信息及原文链接
1. https://en.wikipedia.org/wiki/Crohn%27s_disease
2. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01156-2
制版人：十一
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