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一例经典病例显示赛沃替尼联合奥希替尼优异疗效。
该病例为EGFR 19号外显子突变的右肺腺癌多发转移（IV期，T4N3M1）患者，一线治疗方案为培美曲塞+洛铂+阿美替尼（外院治疗），之后因肺部病灶进展（PD）换用培美曲塞+洛铂+盐酸埃克替尼（外院治疗）二线治疗。3个月后肺部病灶再次PD，患者遂来我院肿瘤科就诊，接受安罗替尼+奥希替尼三线治疗。4个月后复查肺部CT提示PD，患者PS评分为3分，再次基因检测显示MET扩增，换用赛沃替尼+奥希替尼四线治疗。2021年11月疗效评价显示右肺病灶较前（2021年10月）缩小，达到部分缓解（PR），双肺多发转移灶较前部分缩小；2021年12月疗效评价为总体PR，患者PS评分为1分；2022年9月疗效评价为疾病稳定（SD），患者目前PS评分为0分。至今患者无进展生存期（PFS）已超11个月，且仍在持续获益中。该病例由郑州大学第一附属医院董文杰教授提供，并邀请郑州大学第一附属医院吴欣爱教授进行点评。
病例简介：
基本情况：
患者女，66岁。
主诉：患者因“咳嗽、咳痰，痰中带血丝，伴有全身乏力1年余”至当地医院就诊。
既往史，家族史，个人史等无特殊。
入院后胸部CT检查：右肺门占位，考虑中心性肺癌伴右上肺阻塞性不张；双肺多发转移灶；纵隔内多发肿大淋巴结，考虑转移；肝内低密度灶，考虑转移。
头颅MRI：右侧额叶、左侧顶叶、右侧侧脑室颞角旁、桥脑多发异常信号，结合病史，考虑转移，请结合临床动态复查。
骨扫描：全身多发骨代谢活跃灶，考虑骨转移。
病理：右肺腺癌。
诊断：右肺腺癌多发转移（IV期，T4N3M1），EGFR 19号外显子缺失突变。
病例提供专家
董文杰教授：PFS已超11个月！赛沃替尼联合奥希替尼双靶治疗为三代EGFR-TKI耐药患者带来更多治疗机会
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌的最常见类型，而表皮生长因子受体（EGFR）突变又是NSCLC突变基因中的最常见类型，EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是EGFR突变晚期NSCLC患者的一线标准治疗。近年来，药物的更新迭代已为众多患者带来更长生存获益，但大部分患者仍会发生耐药，而耐药后的治疗是现今临床上亟待解决的难题。
该病例为EGFR 19号外显子缺失突变的右肺腺癌伴多发转移（IV期，T4N3M1）患者，经过一线、二线化疗联合EGFR-TKI治疗均快速PD后重新穿刺并行基因检测，提示为MET扩增导致的耐药。于是三线治疗更换为安罗替尼+奥希替尼，在经过5个月的治疗后肺部病灶再次PD，且此时患者PS评分为3分，患者身体状况较差，后续治疗挑战更大。
MET扩增是目前已经明确的EGFR-TKI治疗获得性耐药的重要机制之一，属于旁路激活途径。5%-20%接受一/二代EGFR-TKI治疗的患者会发生MET扩增介导的耐药[1]，接受三代奥希替尼EGFR-TKI治疗的患者，无论是一线还是后线治疗，发生MET扩增的比例大致相同，占10%-24%[2]。而我国已有多项研究显示赛沃替尼联合奥希替尼用于三代EGFR-TKI（奥希替尼）耐药后MET扩增的NSCLC患者可得超长获益。因此该病例患者在四线治疗采用赛沃替尼+奥希替尼，在治疗1个月和2个月时，疗效总体评价均为PR；治疗11个月时，疗效评价为SD。目前患者PFS已超11个月，且仍持续获益。不仅如此，治疗2个月时，患者PS评分改善为1分，显示赛沃替尼+奥希替尼还可改善患者体能状况，保障患者的生活质量。
总的来说，赛沃替尼联合奥希替尼的临床治疗效果让三代EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC患者看到了希望，期待未来有更多临床研究数据出现，为更多患者带来生存获益。
专家点评
吴欣爱教授：赛沃替尼联合奥希替尼双靶治疗打破MET扩增后线难治格局
MET扩增主要体现在两个方面，一方面是患者存在原发MET扩增，这也是EGFR-TKI的原发耐药机制之一，但更常见的是，患者在一代至三代EGFR-TKI治疗耐药后出现。MET扩增是EGFR-TKI耐药后除T790M外的最重要靶点之一。III期FLAURA研究的初步数据显示，三代EGFR-TKI一线治疗获得性耐药，MET扩增（15%）为最常见的耐药机制[3]，且三代EGFR-TKI二线治疗耐药后MET扩增比例达19%[4]。但目前临床上后续治疗仍以化疗为主，患者获益有限，急需创新治疗方案的出现。
因此，探索EGFR-TKI联合MET-TKI治疗MET扩增NSCLC患者是十分有必要的。TATTON研究[5]首次探索了赛沃替尼联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药后MET扩增的NSCLC患者的疗效和安全性，研究结果显示，奥希替尼联合赛沃替尼治疗一/二代EGFR-TKI耐药后MET扩增患者，无论T790M是否阳性，其中位PFS为9.0-11.1个月，客观缓解率（ORR）达62%-67%，且不仅抗肿瘤活性良好，安全性亦可控。
更令人惊喜的是，TATTON研究中既往经过三代EGFR-TKI治疗的患者，其ORR仍可达33%，且带来5.5个月的PFS，为后线难治的患者增添新的治疗选择。
继TATTON研究成功后，ORCHARD研究[6]深入探索了一线使用奥希替尼后的耐药机制并确定奥希替尼联合赛沃替尼治疗MET扩增的可行性。研究中期分析结果发现，赛沃替尼联合奥希替尼在一线奥希替尼耐药后MET扩增NSCLC患者中显示出初步活性，且安全性可接受。SAVANNAH研究[7]进一步探索了该联合治疗在一线奥希替尼耐药后MET扩增/过表达NSCLC患者的疗效和安全性，以及最佳MET检测方法和阈值以确定最有可能获得缓解的患者。研究结果发现，接受奥希替尼联合赛沃替尼治疗的患者ORR为32%，中位PFS为5.3个月。此外，随着MET异常水平升高，疾病缓解率有提高的趋势。在符合高MET异常水平阈值（FISH 10+和/或IHC 90+）的患者中，奥希替尼+赛沃替尼联合治疗显示出更为卓越的疗效，ORR达49%，中位PFS超7个月。
这些研究结果让患者看到了希望，该病例在三线耐药且存在MET扩增的情况下选用了赛沃替尼联合奥希替尼的方案，治疗1个月就达到PR的疗效，且PFS已超11个月。这也同样印证了赛沃替尼联合奥希替尼治疗的显著疗效，为该联合治疗在EGFR-TKI耐药MET扩增NSCLC患者中的疗效再添力证。期待未来EGFR-TKI联合MET-TKI的治疗方案惠及更多患者，再续生命之光。
点评专家简介
吴欣爱 教授
郑州大学第一附属医院肿瘤内科主任医师，教授，肿瘤学博士，硕士生导师。
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员；
河南省抗癌协会肿瘤临床精准诊断与治疗专业委员委员副主任委员
河南省中西医结合肿瘤整合治疗及姑息疗法专业委员会副主任委员；
河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员委员；
河南省神经内分泌肿瘤专业委员会常委
郑州市中西医结合学会肿瘤专业委员会委员。
现主要从事肿瘤内科治疗的临床和基础研究及临床教学工作。对各种晚期恶性肿瘤的内科治疗都有较丰富的临床经验。已参加恶性肿瘤化疗敏感性预测的研究等多项课题，获得科研成果两项，在国家级及中华系列杂志发表本专业论著四十余篇，参与编写肿瘤学专业著作三部。
病例提供专家简介
董文杰 教授
郑州大学第一附属医院肿瘤科，副主任医师 ，硕士生导师
2010年07月毕业于上海交通大学医学院
肿瘤内科专业，擅长消化道恶性肿瘤、肺癌等肿瘤的诊断与治疗。
2015年至北京肿瘤医院进修半年。工作后发表相关专业SCI文章4篇，主持国家自然科学基金青年及面上项目各1项
参考文献
[1]潘思思,王娜,宋霞.晚期非小细胞肺癌MET扩增介导获得性耐药的研究进展[J].中国肺癌杂志,2022,25(08):615-621.
[2]Piper-Vallillo AJ, Sequist LV, Piotrowska Z. Emerging treatment paradigms for EGFR-mutant lung cancers progressing on Osimertinib: A rev iew. J Cl in Oncol, 2020, 18: JCO1903123.
[3]Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.
[4]Papadimitrakopoulou V, et al. Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study. 2018 ESMO Abstract LBA51.
[5]Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.
[6]H.A. Yu, H. Ambrose, C. Baik, et al. ORCHARD osimertinib + savolitinib interim analysis: A biomarker-directed phase II platform study in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib. Annals of Oncology (2021) 32 (suppl_5): S949-S1039.
[7]M-j. Ahn, F. De Marinis, L. Bonanno, et al. MET Biomarker-based Preliminary Efficacy Analysis in SAVANNAH: savolitinib+osimertinib in EGFRm NSCLC Post-Osimertinib. 2022WCLC EP08.02-140.
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