隨着人工智能技術不斷完善，許多行業迎來了新的突破。近年來AI加速助力新葯研發，幾乎參與了從藥物靶點發現到臨床試驗的全流程，即便在新冠疫情期間，多款藥物問世的背後也有着AI的身影。比如今年5月，總部位於中國香港的AI創新藥物研發公司英矽智能利用其AI藥物研發平台，發現了靶向新冠病毒的主蛋白酶（3CL）的口服抑製劑；另外，首個獲得美國FDA批准的新冠口服藥——輝瑞公司奈瑪特韋片/利托那韋片組合，也是在“MareNostrum 4”超級計算機的AI算法幫助下發現的。
本期我們即將關註：
□AI在藥物研發中發揮了怎樣的作用？
□AI製藥的原理是什麼？
□如何保障AI製藥的安全性和有效性？
□如何在AI製藥領域贏得先機？
□AI 加速發現新葯，也能加速“老葯新用”
為我們帶來解讀的是北京航空航天大學教授、中國生物物理學會科普工作委員會秘書長、結構生物學家葉盛。
一、AI如何進行藥物研發
【問】過去製藥是一個燒錢又漫長的過程，人工智能算法的加入，不僅提升了藥物研發的速度，還提高了藥物研發的質量，使得製藥過程更加省錢和快捷，那麼AI在藥物研發中究竟發揮了怎樣的作用？
【答】製藥之所以是一個耗資比較多，時間又比較長的過程，最本質的原因是我們對於人體自身還有很多問題沒有搞清楚。很多藥物分子按照我們設計的思路研發成藥品，再用到人身上的時候，我們無法預知它是不是能夠達到我們預計的功能、會不會在我們的身體裡邊引發一些毒副作用。
所以藥物研發需要不斷地探索、修改，經歷一段很長的歷程，我們最終才有可能獲得有效的藥物。這段歷程中充滿了很多不確定的因素，不是說這個問題是一個隨機的問題，而是它背後的機理，可能以我們目前的科學水平，還不能將這個原理揭示出來，所以這就使得我們面臨很大的不確定性。
AI恰恰是在這種不確定性比較強，比較類似於一個混沌的模糊系統的時候，發揮出了非常強大的解決問題的能力，這就使得AI和製藥天然具有聯繫在一起的可能性。
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【問】一講到AI，可能很多人都覺得它可以用來下棋，或者做一些遊戲類的運動，並且能贏過人。下棋這件事好理解，比如說通過棋譜對AI進行各種訓練，AI就會知道下哪一步是最好的。但是製藥這件事情連人都搞不清楚哪個葯或者哪個方向是對的，為什麼AI就能夠搞定呢？
【答】其實這裡面背後的一些數學原理可能是相通的。例如圍棋大賽中戰勝了人類的AI程序叫AlphaGo，還有它後來的一個升級版本叫AlphaGo Zero，這兩個程序都是由谷歌旗下的公司DeepMind開發的。它們在處理圍棋問題的時候，是把每一個棋局的局面當成了一張圖。
標準的圍棋棋盤 圖源 網絡
我們知道圍棋的棋盤規格是19×19，那麼AI就是把棋盤當成了一張19×19的像素點陣圖。當它看到這圖片的時候，它需要計算的事情就是在哪裡增加一顆己方棋子，使這張圖片的變化有更大的幾率導向勝利。
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在製藥領域，我們也是會想辦法把一些製藥的問題轉化成類似棋局中的看圖問題。不能說是看圖識字，而是通過看圖去識別其中的模式。
比如說我們在製藥中比較常見的，我剛才曾經提到過的毒副作用的問題。可能我們就是收集很多不同的藥物分子，或者是曾經進行過臨床實驗、動物實驗的這些分子，然後它所有關於毒副作用的相關知識建立成一張關係圖，再把圖片拿給AI去進行學習。
那麼當這種圖片看得足夠多了之後，AI就能夠從中獲得一些知識性的內容。但是這是我們無法用公式或者規則去描述的，它只存在於AI的神經網絡裡面。然後，我們再把這樣的神經網絡應用到我們新的藥物分子上。可能這個神經網絡馬上就能告訴我們，這個新的藥物分子有毒副作用的可能性有多大，如果說很大的話，那我們在什麼地方做修改，就可能去除掉這個毒副作用，這就是AI能夠幫到我們的。
如果沒有AI這樣一個迅速的神經網絡協助我們進行迅速地判斷，我們傳統的方法可能就要到處去改一改試一試，那這可能就是一個非常漫長的一個篩選、摸索過程了。而現在AI可能在幾分鐘的時間裡就能夠算出一個結果告訴我們。
當然這個結果也並不一定是100%準確的，但是它往往能夠給我們一個很好的提示或者方向，讓我們知道下一步的工作往哪個方向上去做，在哪個基團上去做更改，獲得成功的可能性就會更大。
二、AI製藥如何保障安全性和有效性
【問】但是製藥這件事不同於下棋，下棋的本質是零和博弈，不是我贏了就是我輸了，而製藥是未知領域的探索，人類需要它能夠解決藥物的有效性和安全性兩個問題，AI是如何解決的？
【答】您這個問題提得非常好，其實製藥關注的問題是很多的，除了您剛才說的有效性和安全性，還有作為一個商品要關注的成本問題、經濟效益問題。所以製藥過程本身是一條非常長的管線，我們一般都用“管線”這個詞，就是指它其實是有很長的流程。
從最開始基礎的生物學的原理、對這個疾病的認知，到最終這個藥物能夠成為一個真正上市被批准能夠銷售的藥物產品，這中間的環節非常多，那麼現在AI介入製藥過程中，它往往是介入到單個環節上，解決這個單個環節的問題。
比如AI最早發揮作用環節就是化學合成路徑發現的環節。因為我們很多的藥物分子都不是天然的化合物，而是通過很多人工設計、改造得到的藥物分子，那麼這樣一個分子雖然可以在實驗室里一步一步合成出來，可是這樣的過程，很難放大到工業級別，進行大規模生產。如果進行大規模生產，還要考慮它的效率、成本等問題。那麼AI介入進來後，我們讓AI去學習各種化學反應流程，最終我們再給AI一個新的化合物時，AI就能夠告訴我們從什麼樣的原料、通過什麼樣的化學反應、得到什麼樣的成品、如何從成品中分離出藥物的有效物質，再進入下一步反應，幫我們快速找到一條合適的化學合成路徑。
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所以其實AI並不是能夠通盤解決藥物研發中所有問題的智者，只不過是在一個一個環節中有專門的AI，能幫助我們，給我們一些提示，或者是給我們一些可能的選項，然後加速藥物研發進程。
【問】所以在你看來人還是其中最關鍵的因素？
【答】那肯定是這樣的，在AI和生物學、生物醫藥研究或者技術研究進行結合的時候，我們已經有一個非常明顯的認知，就是發現這裡面專業知識是非常非常重要的。AI畢竟只是一種算法，是一個程序，我們怎麼樣去建立這個程序的參數，怎麼樣去建立這個神經網絡的模型，需要非常非常強的專業知識。所以這個時候如果我們已經有這方面的生物學專家、製藥專家，那麼他們的專業知識能夠和AI融合到什麼程度，往往決定了這個AI能否成功研發出藥物。
三、藥物研發新時代，彎道超車可期待
【問】現在有一種聲音擔心AI未來會取代人類，但是至少我們今天聊到的這個問題，其實會發現AI發展得好，對於人的要求反倒也更高了，這個人要懂AI、懂計算機、懂算法、懂生物醫藥，那麼這人肯定了不得，再加上AI的助力，他能夠研發出來的藥物也會更好，成果會更多。這對於個體是個加分項，葉老師您怎麼判斷？
【答】您說的這個非常對，實際上現在AI的發展並不是簡單的取代了人的工作，而是給我們提供了一種非常強有力的工具，使我們可以有更多的創造。
比如說在生物醫藥這個領域，現在生物學和AI的結合已經產生了很多新成果，像剛才咱們前面提到的AlphaGo，DeepMind這家公司開發AlphaGo之後，也嘗試用AI做了很多其他的事情。
其中非常有影響力的一件事情就是在這兩年他們開發出了一個叫AlphaFord的程序，這個程序能夠去預測蛋白質的三維結構。蛋白質的三維結構其實也是我自己這麼多年來一直在研究的一個問題，每個蛋白質都有它自己獨特的三維結構，我們以前是通過一些傳統的實驗方法去測定這個結構，但是這個測定過程要一個蛋白質測一次，一個蛋白質測一次，工作內容是非常多的，速度也是非常慢的，而且經常有一些蛋白質我們是測不出來的。
那麼現在有了AlphaFord這個程序之後，它可以幫我們預測，雖然預測結果不一定是100%準確的，但是對我們來說是一個非常有利的工具，能夠給我們一個提示，幫助我們去加速蛋白質結構測定的工作。
藍色為計算機預測的蛋白質結構，綠色為實驗驗證結果，二者相似度非常高。圖源：DeepMind
而且就像您說的，這一行需要很多交叉學科的人才，既需要懂生物學懂醫藥行業，又需要懂AI。所以為了推動這個領域的發展，我們中國生物物理學會近期也新成立了一個分會，叫人工智能生物學分會。這個分會的成立就是為了推動人工智能和生物學，包括生物醫藥技術更好地融合發展。
【問】未來在製藥這個領域的競爭，富有經驗和人才和核心的算法是核心競爭力。咱們國家的製藥，從原料葯的角度講，其實在全世界也佔有非常重要的市場份額。未來AI製藥肯定會成為一個非常重要的方向，那我們要在這個領域繼續保持一定的市場份額，甚至佔據領先地位，是不是也要在算法的開發、AI程序的設計，包括相關人才的培養方面要做更多的工作呢？
【答】那肯定是這樣的。業界和學術界看到AI和生物學融合的可能性就是最近三四年的事情，真正有一些比較好的成果出來，不過就是最近一兩年的事情。實際上在我看來，這是一個彎道超車的好機會，因為在這個領域全世界都站在同一個起跑線上。
所以一方面，相關領域的人才正在培養之中，已經有學生的整個研究生的過程都是在研究相關的問題，另一方面相關的公司也正在孕育之中。我們國家現在在AI＋製藥的賽道上，已經有大大小小几十家公司了，其中也有一些走在了前面，已經產出一些成果的公司。從全世界範圍來看的話也是這樣一個情況，不過是在最近幾年剛開始有這方面的公司建立起來。
我覺得通過大家這樣共同的發展，包括我剛才提到的人工智能生物學分會，從學會的角度匯聚相關人才，從科研機構的角度，也有一些老師們在帶着學生從事相關的研究，再到相關的AI製藥企業，逐漸發力，研究相關的一些技術，我覺得之前在小分子藥物上面，我們可能已經落後了很長時間，那麼在這樣的一個新的機遇面前，我們是有機會能夠趕上來的。
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四、AI 加速發現新葯，也能加速“老葯新用”
【問】過去在製藥領域有一個非常有趣的情況叫“反摩爾定律”。（摩爾定律：當價格不變時，集成電路上可以容納的晶體管數目在大約每經過18個月到24個月便會增加一倍。換言之，處理器的性能大約每兩年翻一倍，同時價格下降為之前的一半。）所謂的反摩爾定律是，製藥公司投資10億美元得到的上市新葯數目每9年就減少一半。這個反摩爾定律葉老師您怎麼解讀？這種情況為什麼會客觀出現？AI的使用有沒有可能打破反摩爾定律？
【答】反摩爾定律的成因，其實是有非常多的影響因素的。比如說最基本的我們有一個疾病，它如果已經有一個相對比較成熟的藥物能夠去治好它了，那麼其他的企業再投入大量的金錢成本和時間成本去研究同樣治療這個疾病的藥物，它的動力可能就會沒那麼足了，這其實是一個非常商業化的一個考量。
所以隨着越來越多的疾病有這樣的成熟的藥物可以去醫治，那麼相應的新葯出現的速度肯定會下降，我覺得大家都可以理解。
但實際上我們要知道，有葯可治的疾病只佔了疾病中的一小部分，相當多的疾病其實是無葯可治的。那麼大家都去研究那些無葯可治的疾病的時候，往往會發現這些疾病之所以無葯可治，是因為太難了，可能是我們在生物學上還沒有對於這個疾病的病理機制，特別是分子病理機制有一個清晰的認知，我們很難能夠拿出一個藥物去醫治它。
所以現實的情況是，已經有葯可治的疾病，我們已經有了藥物了，再去競爭，那麼會相當困難。而無葯可治的疾病，想要去攻克它難關很多，這就使得新葯誕生的速度會變得越來越慢，這是一個我們確實沒有辦法迴避的客觀現實。
那麼AI的出現會不會加速這個問題的解決呢？我覺得肯定是會的。但是我們現在的問題是，AI仍舊只是在個別的環節，比如藥物研發這個很漫長的管線中的某些環節上，能夠起到加速作用，但是對於整體的藥物研發進程的加速，我們現在其實還是沒有新的辦法。
不過也許我們還有一些別途徑，比如如果我們不做小分子葯，因為現在我們已經開始使用抗體葯去抑制腫瘤的發展了，那麼像抗體葯就屬於大分子藥物，屬於蛋白質藥物。蛋白質藥物本身就是一個新興的方向，它的很多管線上的環節都跟傳統的小分子葯不一樣，那麼AI在加速蛋白質藥物研發方面就是大有用武之地的，這也是我們自己的研究組已經在做的一些研究方向。
【問】我看到報道當中提到一件事非常有趣，之前，我們已經有很多上市的成熟的藥物，它是定向醫治某些疾病的，但是在AI的算法當中發現，這些藥物竟然還可以去治別的病。比如2020年英國善心人工智能公司就宣布通過其AI平台，發現美國一款風濕葯巴瑞替尼可用於治療新冠。當然這個葯肯定不是很主流的治療新冠的藥物，因為後來也沒聽到它的名字。但是這個事件是不是在一定程度上也提示了我們，AI能夠在已經上市的老葯，在這些寶藏中挖掘出更多的可能性，您怎麼看這個方向？
【答】加速“老葯新用”，AI是有很大優勢的。之所以很多人都關注這個方向，是因為我們現在很多新葯的失敗，不是失敗在前期的研發中，而是失敗在最後一步，也就是人體臨床試驗上。藥物進到人體之後的環節是最容易出問題的一個環節，也是我們無法用其他實驗替代的環節，可能用到人身上後，才發現這個藥物有之前在動物實驗中沒有發現的一些毒副作用，或者是它到達人體之後代謝過快，無法被人體保留住，或者它可能在人體中沒有效果。
那麼老葯的好處之一是我們需要解決的問題是它對於新的疾病有沒有效果。因為它在人體上的很多問題已經被驗證過了，比如說它可能是沒有毒副作用的，或者它在人體中能夠保持一個相對穩定的代謝水平，能夠長時間留在人體里起作用。
“老葯新用”另外一個好處是AI能夠幫我們迅速地找到一個有效的藥物。這也是在這次新冠疫情中體現出來的，因為在很急迫的新發傳染病的情況下，其實沒有很長的周期，讓我們能夠按部就班的去做一款新葯的研發，那麼這個時候我們能就可以先看一看老葯有沒有用處。
所以如果能夠通過AI這樣一個虛擬的篩選，讓我們先知道某些藥物還具有某些作用，那麼肯定能夠幫助我們去加快推動“老葯新用”的進程。
傳統的藥物發現和老葯新用的流程圖 圖源 網絡
過去傳統的方法走不通，但是在AI的助力下，可能就成為了一條通路，這也讓我們對於未來的藥物研發之路充滿期待。 在相關技術的幫助之下，我們使用的葯或者更加效果好的葯會越來越多，這也是科技進步，包括不同的學科之間的融合所帶來的新時代。
